引起昏睡病的單細(xì)胞寄生蟲在基本細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)方式上與其他真核生物不同。這為藥物開發(fā)提供了一個有希望的切入點。
布氏錐蟲是一種真核寄生蟲，由熱帶非洲引起昏睡病的昆蟲傳播，是一組被稱為動原體的單細(xì)胞生物中最著名的代表。屬于這一群體的物種對人類和其他哺乳動物的許多潛在致命感染負(fù)有責(zé)任，這些感染很難得到有效治療。其中南美大部分地區(qū)特有的恰加斯病病原體克氏錐蟲和相關(guān)的利什曼原蟲屬成員侵襲皮膚和粘膜。利什曼病是一種主要的熱帶疾病，但也在南歐發(fā)現(xiàn)。慕尼黑遺傳學(xué)家邁克爾博斯哈特教授的研究團(tuán)隊進(jìn)行了路德維希-馬克西米利安-大學(xué)(LMU)和主要作者薩賓巴赫邁爾博士及其合作者的研究，他們揭示了錐蟲病，一種重要的細(xì)胞內(nèi)信號通路，已經(jīng)被確立為不同法規(guī)下真核生物的一個例子。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一個潛在的弱點，這可能為肌動蛋白寄生蟲引起的感染的新的和特定的治療提供一個有希望的目標(biāo)。調(diào)查結(jié)果發(fā)表在在線雜志《自然通訊》上。
蛋白激酶A(PKA)是一種存在于除植物以外的幾乎所有有核(真核)生物中的酶，在細(xì)胞對外界信號的反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。在幾乎所有的真核生物中，PKA的酶活性依賴于與蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合的分子cAMP的結(jié)合。PKA對于Kinetoplastida的生存也是必不可少的，因為它已經(jīng)被證明可以靶向細(xì)胞分裂、細(xì)胞運動和發(fā)育。然而，證明難民營與庫爾德工人黨活動之間聯(lián)系的所有努力都失敗了。博沙特解釋說：“我們已經(jīng)知道，PKA在布魯切氏菌中發(fā)現(xiàn)cAMP在幾年內(nèi)不能被激活，但在已發(fā)表的文獻(xiàn)中有一些相互矛盾的報道。“現(xiàn)在我們已經(jīng)通過實驗充分而確鑿地證實了這一意外發(fā)現(xiàn)。
因此，研究人員開發(fā)了一種實驗測試，使他們能夠檢測活錐蟲細(xì)胞中的PKA活性。像他們早期的試管實驗一樣，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)胞內(nèi)cAMP水平通過化學(xué)或遺傳手段改變時，PKA活性并沒有改變。“根據(jù)我們的實驗數(shù)據(jù)，我們與一家小公司的化學(xué)家合作，測試了一系列化合物，我們已經(jīng)確定這些化合物可能是激酶的替代調(diào)節(jié)劑，”博斯哈特說。這項研究發(fā)現(xiàn)了許多可以激活典型體型PKA的候選分子。“然后我們從這個組中選擇了最有效的候選，并通過適當(dāng)改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)來優(yōu)化其性能，”博斯哈特說。這樣一來，
在三維結(jié)構(gòu)分析的幫助下，他們繼續(xù)表明激活子與調(diào)節(jié)亞基中的錐蟲酶結(jié)合，cAMP與其他真核生物的PKAs結(jié)合。然而，兩種蛋白質(zhì)的組合口袋的詳細(xì)結(jié)構(gòu)是不同的。這些差異只涉及兩個或三個氨基酸替代，但這些變化足以確保cAMP不再適合——并且合成的替代物可以整齊地填充空腔。
通過這些替代激活劑，博斯哈特和他的同事現(xiàn)在有了有用的工具來檢測Kinetoplastida中PKA的功能，并識別該酶的目標(biāo)蛋白。此外，從治療的角度來看，結(jié)果非常有趣。通過適當(dāng)?shù)男揎?，寄生蟲特異性激活劑可以轉(zhuǎn)化為錐蟲蛋白激酶的抑制劑，而不影響哺乳動物宿主酶的功能。
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