環(huán)境、生活方式選擇、化學品暴露、食源性和空氣傳播病原體是導致疾病的外部因素。相反，內(nèi)部遺傳因素可能導致疾病的發(fā)作和進展，從神經(jīng)退行性疾病到某些癌癥。
由佐治亞州立大學的Ivan Ilo Ivanov領導的團隊使用了200 petaflop的IBM AC922 Summit系統(tǒng)，這是世界上最智能和最強大的超級計算機，開發(fā)了轉錄啟動前復合物(PIC)的綜合模型，這是一種對基因表達至關重要的蛋白質(zhì)復合物。這項工作的結果發(fā)表在《自然結構和分子生物學》上。
基因表達涉及到來自DNA的遺傳信息的轉化，通過稱為轉錄和翻譯的步驟，產(chǎn)生蛋白質(zhì)等功能分子，這是所有生物的基本組成部分。由于基因突變會干擾基因表達并導致疾病，因此生物醫(yī)學科學家對了解患者獨特的基因組成或基因型與疾病或表型的外部表現(xiàn)之間的關系特別感興趣。
更好地理解基因型和表型之間的復雜關系可以揭示突變是如何引起遺傳疾病的，從而為開發(fā)更有效的治療方法提供信息。研究人員還沒有完全理解基因突變?nèi)绾斡绊懙鞍踪|(zhì)的功能。
伊萬諾夫說：“就像機器中的齒輪斷裂一樣，這種突然的變化破壞了有缺陷的蛋白質(zhì)的功能，這個過程涉及到結構和動態(tài)的變化。"這些因素的融合對傳統(tǒng)的結構生物學方法提出了挑戰(zhàn)."
被命名為Pol I、Pol II和Pol III的酶——統(tǒng)稱為RNA聚合酶——在整個復雜且高度調(diào)控的基因轉錄過程中發(fā)揮著重要作用。Pol II有助于介導蛋白質(zhì)的合成，即遺傳信息轉化為蛋白質(zhì)的過程。
啟動時——轉錄的第一步——Pol II和許多一般轉錄因子(GTF)聚集在稱為啟動子的DNA區(qū)域，形成PIC。開啟啟動子依賴于轉錄因子II human (TFIIH)，一種由多條蛋白質(zhì)鏈組成的GTF，具有解開DNA雙螺旋啟動轉錄的能力。TFIIH還有助于DNA修復。
由于負責基因表達和修復的生化途徑相互交織，了解這一過程背后的分子機制對促進生物醫(yī)學應用非常重要。例如，TFIIH三個亞基突變的存在直接導致嚴重的遺傳疾病，包括自身免疫性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
以前對PIC進行表征的嘗試受到不完整模型的限制。到目前為止，最完整的PIC模型，團隊的新版本，為這些蛋白質(zhì)結構提供了極好的見解，這些蛋白質(zhì)可以轉錄基因和修復DNA。
為了開發(fā)他們的PIC模型，研究人員結合了CryoEM的數(shù)據(jù)——一種使用電子束在低溫下研究冷凍蛋白質(zhì)樣品的結構生物學方法——和使用納米分子的Summit的大規(guī)模分子動力學模擬動態(tài)(NAMD)代碼。Summit位于美國能源部橡樹嶺國家實驗室(ORNL)的能源部科學用戶設施辦公室——橡樹嶺領導計算設施(OLCF)。
伊萬諾夫說：“新模型為我們提供了TFIIH結構的最完整視圖，這有助于我們了解這些蛋白質(zhì)的動力學，并允許我們繪制患者衍生突變的起源圖，這可能會使未來的生化實驗專注于了解TFIIH的結構機制。
模擬了PIC的層次結構，說明了PIC中有多少結構成分可以修飾DNA。通過將36種不同的患者來源的突變映射到PIC模型，該團隊確定突變傾向于聚集在TFIIH的關鍵區(qū)域，包括稱為XPD的亞單位，該亞單位阻止GTF正常工作并導致疾病。
伊萬諾夫說：“計算絕對有助于從CryoEM數(shù)據(jù)中提供結構和疾病表型之間的關系，這是一個高層次的概念，很難用單純基于傳統(tǒng)生物化學和結構生物學的答案來解釋。
通過這些研究結果，該團隊通過揭示其獨特的分子機制，獲得了與癌癥、衰老和發(fā)育缺陷相關的三種不同遺傳疾病的詳細見解。
伊萬諾夫說：“如果你知道蛋白質(zhì)的哪些區(qū)域會受到影響，那么你可以開發(fā)一種治療遺傳性疾病的方法，但如果你對潛在的機制沒有基本的了解，所有的賭注都將被取消。
這一成果為未來的實驗和計算奠定了基礎，可以準確識別導致遺傳性疾病的突變，解釋TFIIH對轉錄和DNA修復的獨特貢獻，深入研究基因表達的機制。
雖然這項研究在其他高性能計算平臺上已經(jīng)可行，但訪問Summit大大加快了團隊的模擬速度。
伊萬諾夫說：“競選峰會加速了我們的研究?！拔覀兛梢栽趲滋靸?nèi)完成計算，而不是花幾個月的時間在另一個系統(tǒng)上運行，這為我們節(jié)省了大量的時間和精力?！?
今年，該團隊將在2019年通過創(chuàng)新和新穎的理論和實驗計算影響(INCITE)計劃來計算峰會。研究人員主要研究Pol II，但他們計劃擴大項目，研究Pol I和Pol III的功能動力學，這可能會帶來更多突破性的見解。
伊萬諾夫說：“我們不僅期望描述轉錄機制，還希望闡明它們與遺傳疾病的關系。
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