為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的干細(xì)胞模型創(chuàng)建的表型遺傳圖譜

為了更好地了解阿爾茨海默病、帕金森病和ALS等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，開發(fā)新的治療方法，美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)微信Na醫(yī)學(xué)中心的研究人員首次對(duì)所有誘導(dǎo)多能干細(xì)胞模型進(jìn)行了神經(jīng)和神經(jīng)的薈萃分析。疾病，并創(chuàng)建了一個(gè)細(xì)胞特征如何與其基因型相關(guān)的圖譜。

“綜合這些信息來了解促病基因的表型功能，并確定我們目前實(shí)踐的局限性，將是實(shí)現(xiàn)神經(jīng)疾病誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞模型巨大轉(zhuǎn)化潛力的關(guān)鍵一步，”主任Jaime Imitola博士說。俄亥俄州立大學(xué)微信醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)病學(xué)研究所進(jìn)行性多發(fā)性硬化多學(xué)科臨床和轉(zhuǎn)化研究項(xiàng)目。

伊米托拉與俄亥俄州立大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所的同事以及南卡羅來納大學(xué)國(guó)家兒童醫(yī)院和加州大學(xué)圣巴巴拉分校的合作者一起領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)來自皮膚或血液細(xì)胞，它們已被重新編程為胚胎樣多能狀態(tài)，并可被刺激成其他細(xì)胞，如神經(jīng)元，以治療神經(jīng)疾病。基因型是我們DNA中的一組基因，它負(fù)責(zé)特定的性狀，表型是該性狀的物理表達(dá)或特征。

使用iPSC模擬人類疾病使研究人員能夠在實(shí)驗(yàn)室中直接研究患者來源細(xì)胞的疾病表型?，F(xiàn)在，在iPSC發(fā)現(xiàn)十年后，已經(jīng)產(chǎn)生了數(shù)百種患者細(xì)胞系和神經(jīng)表型。Imitola說，然而，這種豐富的表型信息變得難以理解和解釋，不同實(shí)驗(yàn)室對(duì)iPSC神經(jīng)疾病模型的研究實(shí)踐也不同。

在這項(xiàng)研究中，研究人員納入了最初篩選的110項(xiàng)研究中的93項(xiàng)，從中收集了表型和基因型數(shù)據(jù)，涵蓋了從兒科到成人的31種具有71個(gè)基因突變的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。當(dāng)他們分析了663個(gè)神經(jīng)元的表型和來自243名患者和214名對(duì)照的基因型數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，并檢查了神經(jīng)疾病模型中的研究實(shí)踐和報(bào)告偏差時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)沒有既定的方法報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)，也沒有確定的最小細(xì)胞系數(shù)量。

通過對(duì)已發(fā)表文獻(xiàn)的回顧性分析，研究人員開發(fā)了體外中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞表型的分類，并揭示了以前無關(guān)的基因表現(xiàn)出相似的疾病表型。這項(xiàng)工作還表明，患者來源細(xì)胞在基因表達(dá)水平上的變化與報(bào)道的細(xì)胞表型有關(guān)，這些紊亂的基因在人腦的特定疾病區(qū)域高度表達(dá)。

作為研究領(lǐng)域的寶貴資源，研究人員開發(fā)了iPhemap——一個(gè)iPSC神經(jīng)表型信息的在線數(shù)據(jù)庫，可供世界各地的研究人員參考、更新和不斷改進(jìn)——以分享知識(shí)和開發(fā)新的更有效的療法。

“我們的表型遺傳圖譜可用于在神經(jīng)疾病模型領(lǐng)域建立新的假設(shè)，并為設(shè)計(jì)新藥策略確定潛在的新機(jī)會(huì)，”第一作者、俄亥俄州立大學(xué)Wexner神經(jīng)干細(xì)胞研究助理Ethan W. Hollingsworth說。醫(yī)學(xué)中心和國(guó)家兒童醫(yī)院血液/腫瘤臨床研究實(shí)習(xí)生。

“這項(xiàng)研究的最終目標(biāo)是能夠在沒有突變的情況下確定神經(jīng)系統(tǒng)疾病的表型和基因型關(guān)系，或者通過進(jìn)行性多發(fā)性硬化或散發(fā)性阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的微小遺傳變化來阻止神經(jīng)退行性變的藥物，”Imitola說。

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