圣裘德兒童研究醫(yī)院的免疫學(xué)家發(fā)現(xiàn)了被稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞是如何“耗盡”的——無(wú)法完成攻擊癌細(xì)胞或病毒等入侵者的工作。這一發(fā)現(xiàn)很重要，因?yàn)榻邮馨┌Y免疫治療的患者通常沒(méi)有反應(yīng)或經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)，并且已經(jīng)表明這些挑戰(zhàn)可能是由于T細(xì)胞的耗竭。在研究病毒感染或腫瘤的臨床前模型系統(tǒng)中，研究人員發(fā)現(xiàn)已經(jīng)使用的化療藥物可以逆轉(zhuǎn)疲勞。
研究人員表示，這項(xiàng)研究的結(jié)果為更強(qiáng)大和持久的免疫療法提供了新的途徑，并為免疫系統(tǒng)提供了免疫療法。例如，艾滋病毒可以控制免疫系統(tǒng)來(lái)殺死病毒。
在Cell 6月29日發(fā)表的一篇論文中，圣裘德大學(xué)免疫系助理成員本揚(yáng)布拉德博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員報(bào)告了一項(xiàng)研究結(jié)果，該結(jié)果解釋了一種被稱為免疫檢查點(diǎn)的封鎖在免疫治療中失敗。在這種治療中，患者接受一種藥物，并將其釋放到動(dòng)物的T細(xì)胞上，這樣它就可以殺死病毒感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞?？鼓[瘤T細(xì)胞在癌細(xì)胞表面檢測(cè)到一種叫做抗原的蛋白質(zhì)，從而引發(fā)攻擊。Youngblood表示，這種免疫療法中的T細(xì)胞衰竭是成功治療的主要障礙。
他說(shuō)：“T細(xì)胞衰竭的臨床意義非常大，因?yàn)楫?dāng)一個(gè)人帶著腫瘤進(jìn)入診所時(shí)，很可能已經(jīng)持續(xù)了幾個(gè)月?！八麄儗?duì)這種腫瘤有反應(yīng)的T細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間暴露在腫瘤抗原下。這可能是許多患者免疫治療失敗的原因，因?yàn)樗麄兊腡細(xì)胞被耗盡或穩(wěn)定抑制?！?
在臨床前研究中，研究人員探索了由病毒感染和腫瘤引起的T細(xì)胞衰竭的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)罪魁禍?zhǔn)资撬^的“表觀遺傳程序”，它抑制了T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的反應(yīng)能力。
表觀遺傳控制是一種分子開(kāi)關(guān)，可以打開(kāi)或關(guān)閉基因來(lái)控制細(xì)胞。雖然成千上萬(wàn)個(gè)單個(gè)基因的基因組就像存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)磁盤上的數(shù)據(jù)，但表觀基因組就像一組控制如何讀取存儲(chǔ)數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)程序。
在他們的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)耗盡程序被傳遞給了連續(xù)幾代的T細(xì)胞。具體來(lái)說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)表觀遺傳程序涉及一個(gè)叫做脫氧核糖核酸甲基化的過(guò)程，這是一個(gè)關(guān)鍵的表觀遺傳開(kāi)關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)，即使在T細(xì)胞沒(méi)有暴露于觸發(fā)抗原之后，耗竭過(guò)程仍然存在。
“我們認(rèn)為應(yīng)該有影響T細(xì)胞生物學(xué)的表觀遺傳變化，但真正令人驚訝的是這些變化對(duì)它們生物學(xué)的影響有多大，”Youngblood說(shuō)。
他和他的同事發(fā)現(xiàn)疲勞過(guò)程是T細(xì)胞固有的。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)免疫療法具有重要意義，在免疫療法中，患者的T細(xì)胞被設(shè)計(jì)在體外以增強(qiáng)其抗癌能力，然后被重新引入體內(nèi)。
Youngblood說(shuō)：“現(xiàn)在我們已經(jīng)證明了這是T細(xì)胞的一個(gè)內(nèi)在特征，這意味著你可以拔出T細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行治療，并重新引入它們來(lái)攻擊癌癥?！斑@樣，就可以限制對(duì)患者的毒性?！?
研究人員發(fā)現(xiàn)，用廣泛使用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1治療T細(xì)胞并不能消除表觀遺傳衰竭的發(fā)現(xiàn)?！斑@一發(fā)現(xiàn)表明，至少對(duì)于這種特殊療法來(lái)說(shuō)，治療效果可能天生短暫，容易復(fù)發(fā)，”Youngblood說(shuō)。
然而，當(dāng)研究人員用化療藥物地西他濱治療患有腫瘤的小鼠時(shí)，它們的T細(xì)胞顯示出增強(qiáng)的特征。西他濱用于防止表觀遺傳DNA甲基化斷開(kāi)。
“我們發(fā)現(xiàn)這種治療可以逆轉(zhuǎn)疲勞，”揚(yáng)布拉德說(shuō)?！爱?dāng)我們用PD-1治療小鼠時(shí)，它們的T細(xì)胞增殖活躍，具有再生T細(xì)胞的特性。”研究人員發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)的T細(xì)胞增殖與顯著控制腫瘤生長(zhǎng)相結(jié)合。結(jié)果表明，表觀遺傳重編程和免疫檢查點(diǎn)阻斷相結(jié)合可以提高治療效果。
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