賓夕法尼亞大學(xué)公園——一幅產(chǎn)生強(qiáng)效抗生素的蛋白質(zhì)圖像揭示了抗生素合成中不同尋常的第一步。賓夕法尼亞州立大學(xué)化學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究詳細(xì)描述了對(duì)這一過(guò)程背后的化學(xué)反應(yīng)的更好理解，這可能使研究人員能夠在人類(lèi)醫(yī)學(xué)中使用這種化合物和類(lèi)似的化合物。
賓夕法尼亞州立大學(xué)生物化學(xué)家、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員斯奎爾布克說(shuō)：“抗生素硫鏈霉素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性病原體非常有效，甚至可以靶向培養(yǎng)中的一些乳腺癌細(xì)胞?！薄半m然已在當(dāng)?shù)赜糜讷F藥，但由于吸收不良，迄今為止對(duì)人類(lèi)無(wú)效。我們研究了硫鏈酮生物合成的第一步，希望劫持一些過(guò)程并產(chǎn)生類(lèi)似的分子。重要的是，這種反應(yīng)是在許多其他抗生素的生物合成中發(fā)現(xiàn)的，因此這項(xiàng)工作具有深遠(yuǎn)的潛力?！?
硫鏈霉素合成的第一步涉及一個(gè)叫做甲基化的過(guò)程。色氨酸分子是反應(yīng)的底物，在色氨酸分子中加入了一個(gè)分子標(biāo)簽，叫做甲基，在許多生物過(guò)程中非常重要。色氨酸等非活性化合物甲基化的主要系統(tǒng)之一涉及一類(lèi)稱(chēng)為自由基SAM蛋白的酶。
HayKnox說(shuō)：“自由基SAM蛋白通常使用鐵硫簇來(lái)裂解稱(chēng)為S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)的分子，從而產(chǎn)生“自由基”或不成對(duì)電子，這有助于推動(dòng)反應(yīng)向前發(fā)展。賓夕法尼亞州立大學(xué)化學(xué)研究生，論文第一作者?！钡侥壳盀橹梗覀冎赖囊粋€(gè)例外是參與硫鏈霉素生物合成的蛋白質(zhì)TsrM。我們想知道為什么TsrM不進(jìn)行自由基化學(xué)反應(yīng)，所以我們用一種叫做X射線(xiàn)結(jié)晶學(xué)的成像技術(shù)來(lái)研究它在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程的幾個(gè)階段的結(jié)構(gòu)形成。"
在目前為止表征的所有自由基SAM蛋白中，SAM直接與鐵硫簇結(jié)合，有助于破壞分子產(chǎn)生自由基。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)，SAM通常結(jié)合的位點(diǎn)在TsrM中被阻斷。
布克說(shuō)：“這與其他任何自由基SAM蛋白完全不同。”“相反，與團(tuán)簇結(jié)合的SAM部分與色氨酸底物結(jié)合，在反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，即底物輔助催化?！?
研究人員在1月18日發(fā)表在《自然化學(xué)》雜志上的一篇文章中介紹了他們的發(fā)現(xiàn)。
當(dāng)分析結(jié)構(gòu)時(shí)，研究人員可以推斷色氨酸甲基化時(shí)鏈霉素生物合成第一階段的化學(xué)步驟。簡(jiǎn)而言之，來(lái)自SAM的甲基轉(zhuǎn)移到TsrM的一部分，稱(chēng)為鈷胺素。然后，在另一個(gè)SAM分子的幫助下，甲基被轉(zhuǎn)移到色氨酸上，色氨酸再生游離鈷胺素，產(chǎn)生甲基化底物，這是合成抗生素的后續(xù)步驟所必需的。
諾克斯說(shuō)：“鈷胺素是自然界中最強(qiáng)的親核試劑，這意味著它具有很高的反應(yīng)性?！薄暗堑孜锷彼崾侨跤H核的，所以一個(gè)大問(wèn)題是如何取代鈷胺素。我們發(fā)現(xiàn)精氨酸殘基位于鈷胺素下方，這使得甲基鈷胺素不穩(wěn)定，從而允許色氨酸取代鈷胺素并甲基化?！?
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