過(guò)去十年中治療卵巢癌的最有影響力的進(jìn)步之一是使用 PARP 抑制劑(聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的簡(jiǎn)稱)。PARP 抑制劑是一種抗癌藥物，可阻止 PARP 酶幫助修復(fù)癌細(xì)胞中的 DNA 損傷。
PARP 抑制劑是一種重要的卵巢癌治療方法，但患者通常會(huì)對(duì)它們產(chǎn)生耐藥性。這種阻力以及如何克服它是CU 癌癥中心成員兼生殖科學(xué)助理教授Benjamin Bitler 博士與CU Anschutz 醫(yī)學(xué)園區(qū)和全國(guó)的研究合作伙伴共同研究的一個(gè)領(lǐng)域。
現(xiàn)在，他正在進(jìn)行的研究得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院頒發(fā)的為期七年的 R37 MERIT 獎(jiǎng)的支持，該獎(jiǎng)旨在為研究能力和生產(chǎn)力被認(rèn)為卓越的研究人員提供長(zhǎng)期支持。
Bitler 說(shuō)，該獎(jiǎng)項(xiàng)最初是為期五年的 R01 贈(zèng)款，但在 7 月轉(zhuǎn)換為 R37 獎(jiǎng)。它將資助克服 PARP 抑制劑耐藥性疾病的治療方法的研究和開發(fā)，重點(diǎn)是如何在耐藥性卵巢癌中靶向 Wnt 信號(hào)。
“在細(xì)胞之間和細(xì)胞內(nèi)，有一種交流形式可以為細(xì)胞生長(zhǎng)、何時(shí)攝取營(yíng)養(yǎng)以及其他細(xì)胞功能提供線索，”Bitler 解釋說(shuō)。“細(xì)胞內(nèi)的這種通信網(wǎng)絡(luò)由多種刺激介導(dǎo)，激活該網(wǎng)絡(luò)的刺激之一是 Wnt。Wnts 是一種刺激物，基本上會(huì)觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，使細(xì)胞對(duì)化學(xué)療法和 PARP 抑制劑不那么敏感。”
努力克服治療抵抗
Bitler 在Wistar 研究所做博士后時(shí)首先開始研究 PARP 抑制劑，當(dāng)時(shí)PARP 抑制劑是一種新興療法。PARP 抑制劑最初是為 BRCA1 和 BRCA2 突變的患者開發(fā)的，這兩種突變約占卵巢癌的 30%。PARP 抑制劑的使用已經(jīng)發(fā)展到“現(xiàn)在幾乎所有卵巢癌患者在科羅拉多大學(xué)接受治療時(shí)都會(huì)接受 PARP 抑制劑，”Bitler 說(shuō)。“不幸的是，這些患者中的大多數(shù)最終都會(huì)對(duì) PARP 抑制劑產(chǎn)生耐藥性。”
2015 年，他和其他研究人員開始開發(fā)獨(dú)特的模型來(lái)對(duì)抗 PARP 抑制劑耐藥性疾病。
“我們發(fā)現(xiàn) Wnt 信號(hào)是 PARP 抑制劑耐藥的主要機(jī)制之一，”他說(shuō)。這一突破性發(fā)現(xiàn)于 2019 年發(fā)表，表明 PARP 抑制劑耐藥的一種機(jī)制是 Wnt 信號(hào)通路的升高。
“那篇論文為我們現(xiàn)在說(shuō)我們擁有這些獨(dú)特的 PARP 抑制劑耐藥模型奠定了基礎(chǔ)，我們描述了這些患者如何潛在地產(chǎn)生治療耐藥性的機(jī)制，”Bitler 解釋說(shuō)。“下一步是我們可以開發(fā)哪些治療方案來(lái)治療 PARP 抑制劑耐藥性疾病?”
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