轉錄因子在將基因編碼的遺傳信息轉化為所有細胞和生物體中的蛋白質方面發(fā)揮著至關重要的作用。這些調節(jié)蛋白結合 DNA，打開或關閉基因，并控制 DNA 轉錄為蛋白質合成所需的 mRNA 的速率。由于它們在轉錄控制中的核心作用，許多疾病可以追溯到轉錄因子失調。抑制它們的活性，特別是在癌癥中，提供了治療潛力，但許多轉錄因子都有自己的伎倆。它們的激活結構域本質上是無序的，這意味著構成該結構域的氨基酸鏈缺乏清晰的三維結構。由于缺乏穩(wěn)定的 3D 結構，幾乎不可能設計出與激活域結合的藥物。
由博士領導的研究小組。IRB 巴塞羅那、ICREA 和巴塞羅那大學的 Xavier Salvatella 和 Antoni Riera、馬克斯普朗克分子遺傳學研究所的 Denes Hnisz 和 BC 癌癥中心(加拿大不列顛哥倫比亞大學)的 Marianne D. Sadar - 專注于本質無序蛋白質的趨勢形成所謂的生物分子縮合物。他們發(fā)現(xiàn)，凝結所涉及的機制可用于抑制前列腺癌中的雄激素受體活性。
我們優(yōu)化雄激素受體抑制劑的基本原理可用于抑制其他轉錄因子，從而為解決未滿足的醫(yī)療需求開辟新的可能性。”
細胞液滴，一種靶向轉錄因子的新方法
生物分子凝聚物類似于顯微鏡下漂浮在水面上的蛋白質斑點。冷凝物在稱為液-液相分離的過程中形成，類似于油滴與水混合時如何聚結。“我們之前觀察到，當你向細胞中添加哪怕是極少量的激活分子(例如睪酮)時，雄激素受體就會形成生物分子凝聚物”Shaon Basu 博士說，他現(xiàn)在是夏里特大學的計算生物學家，也是這項研究的第一批研究人員之一。作者與巴塞羅那 IRB 的 Paula Martínez-Cristobal 博士合作。科學家們推測，雄激素受體的激活與其形成液滴的傾向之間可能存在聯(lián)系。他們與生物物理學家 Salvatella 博士合作，利用核磁共振技術識別了本質上無序的激活域內的幾個短片段，這些片段對于相分離至關重要。
此外，相同的短片段對于受體的基因激活功能也是必需的。“我們發(fā)現(xiàn)，當?shù)鞍踪|可溶時，激活結構域中的短序列往往會變得混亂，令人驚訝的是，當?shù)鞍踪|濃縮在凝聚物中時，這些區(qū)域似乎會形成更穩(wěn)定的螺旋，”Hnisz 博士解釋道。短螺旋產生瞬時結合袋，當受體處于凝結物時可以用抑制劑靶向該結合袋。
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