肺炎鏈球菌是兒童和成人社區(qū)獲得性肺炎 (CAP) 的主要病原體，盡管有肺炎球菌疫苗，但它還會(huì)引起敗血癥、腦膜炎、中耳炎和鼻竇炎。PLY 是肺炎球菌生物產(chǎn)生的關(guān)鍵毒力因子，與真核細(xì)胞中的膽固醇結(jié)合，形成孔隙，通過激活細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡和壞死性凋亡途徑，釋放膜來源的外泌體和微泡，從而導(dǎo)致細(xì)胞破壞。
PLY 孔導(dǎo)致大量線粒體 Ca2+ 流入，引發(fā)線粒體形態(tài)變化和線粒體脫氧核糖核酸 (mtDNA) 通過微泡釋放。在炎癥期間，毒素激活多種途徑，如絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、核因子 kappa-B (NF-κB) 和 NOD 樣受體含吡啶結(jié)構(gòu)域 3 (NLRP3) 炎性體，導(dǎo)致升高趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)，包括白細(xì)胞介素 (IL)-1、6、8 和腫瘤壞死因子 (TNF)。PCV 引入后非肺炎球菌疫苗血清型的出現(xiàn)，加上抗菌素耐藥性，需要為肺炎鏈球菌感染開發(fā)更有效的治療方案。
在本研究中，研究人員研究了具有直接或間接 PLY 抑制活性的分子，并探索了 PLY 抑制的機(jī)制
在 Scopus、MEDLINE 和 Web of Science 等數(shù)據(jù)庫中搜索了評(píng)估 PLY 作為開發(fā)抗肺炎球菌藥物的分子靶標(biāo)的記錄，這些記錄發(fā)表于 2000 年 1 月 1 日至 2021 年 11 月 25 日之間。此外，還審查了對(duì)包含文章的參考文獻(xiàn)。兩名獨(dú)立研究人員篩選了所有記錄，分歧由另一名研究人員解決。該團(tuán)隊(duì)排除了以非英語語言出版的記錄，包括病例報(bào)告、專利、書籍章節(jié)、評(píng)論和注釋。
此外，排除了將 PLY 毒素作為疫苗的研究，以及闡明肺炎球菌感染發(fā)病機(jī)制的研究。使用健康評(píng)估與翻譯辦公室 (OHAT) 工具確定納入研究的質(zhì)量和偏倚風(fēng)險(xiǎn)。從納入的研究中提取的數(shù)據(jù)包括研究作者、出版物類型、摘要、標(biāo)題、文章來源標(biāo)題、數(shù)字對(duì)象標(biāo)識(shí)符 (DOI)、出版日期、對(duì)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物和細(xì)胞系進(jìn)行的測(cè)試、測(cè)試的分子劑量、化學(xué)文摘服務(wù) (CAS) 編號(hào)、傳遞途徑、感染類型和致病肺炎鏈球菌菌株。此外，還評(píng)估了抗 PLY 分子的知識(shí)網(wǎng)絡(luò)。
初步獲得相關(guān)記錄366條，其中分別從Web of Science、MEDLINE、Scopus中檢索到203條、161條、2條。去除重復(fù)后，篩選了 192 條記錄的標(biāo)題和摘要，在應(yīng)用資格標(biāo)準(zhǔn)后，只有 41 條評(píng)估各種分子的 PLY 抑制活性的記錄被考慮用于最終分析。這些分子可分為以下三組：(i)通過阻斷或與 PLY 結(jié)合發(fā)揮直接作用的分子，(ii)通過防止其對(duì)宿主細(xì)胞的有害作用而具有間接作用的分子，以及(iii)未知的分子作用機(jī)制。
有幾種分子被認(rèn)為是毒素阻斷劑;然而，其中只有少數(shù)，包括多肽、抗生素、他汀類藥物和甾醇，有可能用于臨床。相比之下，證明基于動(dòng)物的研究具有足夠可靠性的有效性的研究對(duì)于其他生物分子而言是有限的。大多數(shù)研究具有良好的置信水平，納入研究的總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低或可能較低，但異質(zhì)性較高。
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