一項(xiàng)史無前例的研究確定了解釋一種常用于治療 HIV 和肝炎的藥物如何導(dǎo)致腎臟疾病和腎臟損傷的機(jī)制。該研究提前發(fā)表在Function雜志上。
藥物毒性——藥物對身體器官造成的有害影響——是腎臟疾病的常見原因，估計(jì)有 25% 的急性腎損傷診斷病例是由藥物引起的。腎毒性也是新藥開發(fā)失敗的常見原因。線粒體功能——細(xì)胞能量中心的功能——在藥物毒性的情況下通常會(huì)受到影響，但尚不清楚這種情況如何發(fā)生或?yàn)楹伟l(fā)生。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯是一種在全球范圍內(nèi)用于治療 HIV 和乙型肝炎的一線治療藥物。活性成分替諾福韋被稱為腎毒素(一種損害腎臟的藥物)。研究人員使用具有許多與腎臟近端小管細(xì)胞相同特征的人源細(xì)胞系來探索這種腎毒性背后的機(jī)制。
他們將細(xì)胞暴露在藥物中 24 小時(shí)，并使用新的復(fù)雜成像技術(shù)和全面的代謝篩查來詳細(xì)確定細(xì)胞對替諾福韋的反應(yīng)。研究人員解釋說，他們使用的藥物劑量高于通常規(guī)定的劑量，但是“[富馬酸替諾福韋二吡呋酯] 對人體的毒性是一種累積現(xiàn)象，可能是由于有害代謝物在 [近端小管] 細(xì)胞內(nèi)的積累超過時(shí)間。”
研究小組發(fā)現(xiàn)，在處理過的細(xì)胞中，替諾福韋的一種代謝物(一種通過藥物分解產(chǎn)生的產(chǎn)物)導(dǎo)致復(fù)合物 V 活性和表達(dá)降低。復(fù)合物 V 是線粒體中的一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，可將消耗的食物中的能量轉(zhuǎn)化為細(xì)胞可以使用的形式。在替諾福韋誘導(dǎo)的腎病患者的活檢樣本中也觀察到復(fù)合物 V 水平下降。復(fù)雜的 V 活動(dòng)的下降指出了為什么在藥物中毒的情況下會(huì)發(fā)生線粒體功能障礙。
“通過將高通量成像與詳細(xì)的代謝分析相結(jié)合，我們首次能夠確定腎上皮細(xì)胞中[富馬酸替諾福韋二吡呋酯]毒性的線粒體表型。我們設(shè)想這種方法不僅可以用于研究其他藥物和毒素，但也用于進(jìn)一步的目的，例如發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞中運(yùn)輸和代謝的新型遺傳調(diào)節(jié)因子，”研究人員寫道。
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