研究發(fā)現(xiàn)了保護細胞免受自然DNA錯誤的特定機制

哥本哈根大學的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種特殊的機制，可以保護我們的細胞免受自然的脫氧核糖核酸錯誤——一種“內(nèi)部敵人”——的影響，這種錯誤可能會永久破壞我們的遺傳密碼，并導致癌癥等疾病。這項研究剛剛發(fā)表在最有影響力的科學期刊之一《自然細胞生物學》上。

哥本哈根大學的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種機制，這種機制讓人類細胞有機會停止積累突變，細胞在體內(nèi)復制和分裂。這一發(fā)現(xiàn)可以證明在開發(fā)治療由人類基因變化引起的疾病(如癌癥)的新療法方面非常有用。

為了限制遺傳密碼中可能導致潛在疾病的有害變化，我們體內(nèi)的細胞依靠自然防御機制。這項新的研究顯示了專門的蛋白質如何吞噬和保護受損的脫氧核糖核酸，并“護送”它，直到損傷被修復。研究人員發(fā)現(xiàn)，這一過程依賴于細胞中精確的時間和精細的控制。

我們在人類細胞中發(fā)現(xiàn)了一種特殊的機制，可以延緩DNA損傷在連續(xù)幾代分裂細胞中的擴散。哥本哈根大學諾和諾德基金會蛋白質研究中心染色體穩(wěn)定性和動力學組負責人兼執(zhí)行主任Jiri Lukas教授說，這一發(fā)現(xiàn)有助于我們了解我們的身體如何保護自己免受各種癌癥的侵害。

抵御內(nèi)部敵人

癌癥通常由脫氧核糖核酸受損的細胞發(fā)展而來。眾所周知，煙草煙霧或紫外線能導致肺癌或皮膚癌，正是因為它們能破壞DNA。不管這可能有多糟糕，這些環(huán)境導致癌癥的希望在于我們意識到了它們的起源，所以我們可以簡單地通過丟棄香煙或保護自己不過度暴露在陽光下來大大降低風險。

鮮為人知的是，更成問題的DNA損傷來源是正常的細胞過程，如DNA復制。這些都是不可避免的，因為每次細胞分裂，它們都不可避免地會起作用。這個問題的規(guī)模最好是通過認識到我們的身體是由數(shù)萬億個連續(xù)分裂的細胞組成的，所有這些細胞都來自一個受精卵。每天，成人體內(nèi)四分之一萬億個細胞繼續(xù)分裂，以補充舊的或受損的組織。在每次這樣的細胞分裂過程中發(fā)生的大量DNA損傷中，最危險的是那些可以從母細胞轉移到新生細胞的細胞。這種遺傳的DNA損傷才是真正的“內(nèi)心敵人”，無法通過改變生活方式來避免。

基因DNA損傷是癌癥的源頭。

這一新發(fā)現(xiàn)是多年工作的成果，源于8年前同組發(fā)表的研究成果(也發(fā)表在《自然細胞生物學》上)。2011年，Jiri Lukas團隊發(fā)現(xiàn)，DNA復制過程中出現(xiàn)的問題導致的遺傳性DNA損傷在專門的細胞器(字面意思是“小器官”)中；事實上，具有特定功能的亞細胞區(qū)室)，它們被稱為“53BP1核小體”。

在這項新的研究中，研究人員利用他們用熒光染料標記活的人類細胞中53BP1核小體的能力，然后在顯微鏡下觀察它們幾代。這使得第一次可以直接觀察遺傳性DNA損傷的命運，從母細胞的出生時間到它們在子細胞中的最終命運。這是一次真正的旅行，因為在顯微鏡下跟蹤活細胞幾個小時甚至幾天是一項非常具有挑戰(zhàn)性的任務，世界上只有少數(shù)實驗室能夠做到。

研究人員發(fā)現(xiàn)，子細胞可以很好地應對生命的挑戰(zhàn)，調動53BP1核小體將“遺傳”DNA病變“護送”到分裂周期的最后階段，因為它們可以對遺傳DNA病變進行最后一次修復。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，這種“修復試劑盒”的關鍵分子部分是一種叫做RAD52的酶，這項研究的結果現(xiàn)在有資格成為腫瘤抑制蛋白家族的真正成員，它可以保護我們的DNA免受癌癥易發(fā)突變的影響。

“53BP1核小體延遲子細胞的細胞分裂，是為了達到其生命周期中唯一的剩余時間，此時它們可以修復母親造成的DNA損傷，但無法修復。這第二次機會至關重要，因為這也是最后一次。我們已經(jīng)預測到，然后通過實驗證明，第二次機會的失敗會把原本可以治愈的DNA損傷變成不可挽回的DNA損傷。積累這樣的事故可能會導致疾病，包括癌癥。諾德蛋白質研究基金會。

這些知識對于改善癌癥治療可能至關重要。由于許多抗癌藥物會破壞快速分裂的癌細胞的DNA，因此了解DNA修復的時機和機制對于開發(fā)新藥和減少目前治療的副作用非常重要。

“我們的工作揭示了細胞處理遺傳性DNA損傷的意想不到的方式。通過確定驅動這一過程的關鍵蛋白質，我們?yōu)闈撛谥委煈玫难芯康於嘶A，”諾和諾德基金會中心的博士后朱利安斯皮斯說。哥本哈根大學的蛋白質研究。

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