作為組蛋白H2A家族中最大的變體，macroH2A由于其獨特的連接體和大結構域而在X染色體失活、胚胎發(fā)育、細胞代謝和腫瘤發(fā)生等過程中發(fā)揮重要的調控作用。
組蛋白伴侶促進染色質轉錄(FACT)能夠清除染色質特定位置上的macroH2A，從而激活基因轉錄。但macroH2A通過FACT調控基因表達的核心機制仍需進一步闡明。
中國科學院生物物理研究所李偉研究員和首都醫(yī)科大學陳平教授合作研究首次揭示了組蛋白變體macroH2A通過關鍵的S139位點調控FACT核小體維持功能的分子機制。
研究確定該機制在基因轉錄激活和巨噬細胞功能激活中起關鍵作用。
研究人員利用體外核小體組裝系統(tǒng)，結合自主研發(fā)的高時空分辨率單核小體磁鑷，分析了macroH2A的宏結構域和連接結構域對核小體穩(wěn)定性和結構動力學的影響。
利用磁鑷，可以精確表征 FACT 與 macroH2A 核小體之間的相互作用。圖片來源：李偉團隊
結果表明，macroH2A 促進 FACT 結合，顯著降低核小體的穩(wěn)定性，并介導核小體中 macroH2A 的消耗。
進一步研究發(fā)現，macroH2A的S139位點是調控FACT與macroH2A相互作用的關鍵位點，在巨噬細胞中，macroH2A的S139位點發(fā)生突變可重塑其在染色質上的定位，從而改變巨噬細胞內的基因表達水平。
該研究結合多種技術方法，揭示了FACT在介導macroH2A從核小體清除過程中的關鍵作用，最終確定了macroH2A連接區(qū)域中的S139是調控FACT復合物與macroH2A相互作用的重要位點。
該工作首次在分子水平上闡明了FACT復合物與變體macroH2A相互作用的機制，為深入研究二者在基因轉錄調控中的相互作用提供了理論基礎，也為理解macroH2A與FACT在調控巨噬細胞功能中的作用提供了思路。
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