免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗腫瘤反應(yīng)：解碼分子機(jī)制

免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI) 廣泛用于治療不同類型的癌癥。不幸的是，只有 20%–30% 的癌癥患者對(duì) ICI 治療有反應(yīng)。盡管影響對(duì) ICI 治療的陽(yáng)性或陰性反應(yīng)的因素知之甚少，但人們認(rèn)為 TIL 對(duì) ICI 的抗腫瘤反應(yīng)強(qiáng)度起著關(guān)鍵作用。因此，研究 ICI 誘導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)可能有助于深入了解其潛在機(jī)制。

眾所周知，CD8+腫瘤浸潤(rùn)性 T 淋巴細(xì)胞 (TIL) 是導(dǎo)致抗腫瘤反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞。TIL 由各種 T 細(xì)胞克隆組成，這些克隆由其獨(dú)特的 T 細(xì)胞受體 (TCR) 基因決定。多樣化的 TCR 庫(kù)可以表明存在可以識(shí)別多種腫瘤抗原的 TIL 群體。然而，腫瘤反應(yīng)性克隆的多樣性影響其抗腫瘤作用的方式仍不清楚。

為此，由日本東京理科大學(xué)Shigeyuki Shichino博士和Kouji Matsushima教授以及日本東京大學(xué)Hiroyasu Aoki先生等Satoshi Ueha副教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)調(diào)查了TIL克隆之間的相關(guān)性以及它們的抗腫瘤作用。他們的工作發(fā)表在Cancer Immunology Research上。

在討論團(tuán)隊(duì)進(jìn)行這項(xiàng)研究的動(dòng)機(jī)時(shí)，Ueha 教授解釋說(shuō)，“通過(guò)闡明 ICI 增加腫瘤反應(yīng)性 CD8+ T 細(xì)胞的機(jī)制，我們希望開(kāi)發(fā)一種診斷方法來(lái)預(yù)測(cè)這種療法的療效以及一種新的聯(lián)合癌癥免疫療法”

首先，該團(tuán)隊(duì)分析了 B16F10 和 Lewis 肺癌 (LLC) 荷瘤小鼠的 TCR 庫(kù)，這些小鼠用 ICIs——抗 PD-L1 抗 CD4 以及兩種 (CD4 + PDL1) 抗體的組合進(jìn)行治療。他們觀察到抗體增加了引流淋巴結(jié) (dLN) 和腫瘤中重疊 (OL) T 細(xì)胞克隆的動(dòng)員。

接下來(lái)，他們將 dLN 腫瘤 OL 克隆分為寡克隆和多克隆部分。他們發(fā)現(xiàn) ICI 給藥顯著增加了 OL 庫(kù)的多克隆部分，但沒(méi)有增加兩種腫瘤模型中的寡克隆部分。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)，dLN 腫瘤庫(kù)的增加是由于克隆傳播，即不同多克隆克隆的擴(kuò)展，而不是克隆偏斜，即寡克隆克隆的擴(kuò)展。

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