費城兒童醫(yī)院 (CHOP) 的研究人員在顯微水平上使用先進的 3D 繪圖技術來識別胰腺中與 2 型糖尿病有關的大量遺傳變異和相應的靶基因配對。除了這些發(fā)現(xiàn)之外，由此產生的數(shù)據(jù)集將成為世界各地研究人員深入研究 2 型糖尿病的遺傳起源并進一步探索不同類型細胞在疾病發(fā)展中的作用的關鍵資源。
該研究結果今天發(fā)表在《細胞代謝》雜志上。
2型糖尿病病例呈上升趨勢，并且比歷史上觀察到的更早在患者中被診斷出來。然而，雖然許多病例可歸因于肥胖和久坐不動的生活方式的增加，但越來越多的證據(jù)表明遺傳風險因素在這種相對常見的疾病中發(fā)揮著重要作用。先前的全基因組關聯(lián)研究 (GWAS) 已經(jīng)確定了數(shù)百種與患 2 型糖尿病風險增加相關的遺傳變異。
研究遺傳變異的挑戰(zhàn)之一是設想染色體在緊密堆積在微觀細胞中時發(fā)揮作用。如果一個細胞的 DNA 首尾相連，它的長度將超過六英尺。稱為染色質的蛋白質復合物可以折疊染色體并將它們壓縮到每個細胞中。因此，在基因組序列的一維圖中顯得遙遠且不相關的基因和變體可以在細胞中以 3D 形式緊密關聯(lián)，有助于解釋遺傳疾病是如何引起的。
“如果你沒有關于基因如何在細胞中折疊在一起的準確圖譜，那么你基本上是在猜測這些基因變異所起的作用，”該研究的一位資深作者 Andrew D. Wells 博士說， CHOP 病理學和檢驗醫(yī)學副教授，空間和功能基因組學合作組織主任。“在這項研究中，我們將三維繪圖技術應用于高度相關細胞類型的染色體，這使我們能夠識別出一系列以前從未與 2 型糖尿病有關的基因。”
在這項研究中，研究人員創(chuàng)建了人類胰腺中純化的腺泡、α 和 β 細胞的三維表觀基因組圖譜，使用各種技術在單細胞水平上檢查它們中的每一個。在比較這些圖譜時，研究人員發(fā)現(xiàn)染色質的劃分方式、染色質的成環(huán)方式以及基因的調控和轉錄方式存在差異。結果，研究小組使用三維染色質圖確定了 194 個不同 2 型糖尿病信號中的一系列因果變異和靶基因對。此外，該研究表明，α 細胞和腺泡細胞在 2 型糖尿病的發(fā)展中發(fā)揮的作用可能比以前認為的要大。
該論文的局限性之一是這些新涉及的基因變異配對在功能性后續(xù)研究中沒有得到充分驗證。然而，本文的目的是提供關鍵信息，以便不同的實驗室可以進一步探索和驗證這些發(fā)現(xiàn)。
“先前的研究似乎支持我們在這項工作過程中取得的許多發(fā)現(xiàn)，并且通過額外的驗證和成像工具，可以在遺傳水平上分離出更具侵略性的 2 型糖尿病發(fā)病機制，”該研究的一位資深人士說。作者，Struan FA Grant 博士，空間和功能基因組學中心的另一位主任和 CHOP 的 Daniel B. Burke 糖尿病研究主席。“我們相信這項研究的結果將成為糖尿病研究界的重要資源。”
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