來自兩個獨立研究團隊的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為 TDP-43 的蛋白質(zhì)的錯誤定位如何改變 UNC13A 的遺傳指令，從而提供了一個可能的治療靶點，該靶點也可能對治療肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)、額顳葉癡呆產(chǎn)生影響。 FTD)和其他形式的癡呆癥。ALS 和 FTD 是兩種神經(jīng)退行性疾病，其中許多病例與 TDP-43 的錯誤定位有關(guān)，TDP-43 不是主要位于基因被激活的細胞核中，而是在多種神經(jīng)退行性疾病中在細胞核外形成聚集體。已知 TDP-43 基因中的罕見突變會導致 ALS，但幾乎所有 ALS 病例都顯示出 TDP-43 的錯誤定位。這些研究發(fā)表在《自然》雜志上。
“ALS 和 FTD 患者長期以來一直參與基因研究，尋找可能導致疾病風險的基因變化，”美國國家神經(jīng)疾病和中風研究所 (NINDS) 項目主任 Thomas Cheever 博士說。“在這里，我們看到兩個獨立的研究團隊匯聚在一起，解釋這些變化中的一個如何成為導致整個神經(jīng)退行性疾病類別的關(guān)鍵因素，以及潛在的治療目標。”
一項研究是美國國立衛(wèi)生研究院 NINDS 科學家 Michael Ward 醫(yī)學博士和倫敦大學學院皇后廣場運動神經(jīng)元疾病教授 Pietro Fratta 博士的實驗室之間的合作位于英國的中心最初研究了源自人類誘導多能干細胞 (iPSC) 的實驗室培養(yǎng)的神經(jīng)元——從患者的組織樣本(通常是皮膚或血液)中產(chǎn)生的干細胞。使用強大的遺傳工具，研究人員創(chuàng)造了比正常人少得多的 TDP-43 蛋白的神經(jīng)元，這導致插入用于制造其他幾種蛋白質(zhì)的指令中的異常 mRNA 序列的出現(xiàn)。這些異常插入的序列，稱為隱蔽外顯子，可能導致蛋白質(zhì)有缺陷，甚至可以完全阻止蛋白質(zhì)的制備。
UNC13A 基因?qū)τ诰S持神經(jīng)元之間的連接很重要，并且已被證明是 ALS 和 FTD 的危險因素。UNC13A 也是 TDP-43 減少時含有隱蔽外顯子的 mRNA 序列之一，在取自 ALS 和 FTD 患者死后組織的神經(jīng)元中也觀察到隱蔽外顯子。這些發(fā)現(xiàn)直接將公認的 ALS 和 FTD 風險因素與 TDP-43 的損失聯(lián)系起來。
“我們基于多年的基因研究確定了 UNC13A 與運動神經(jīng)元疾病和 FTD 相關(guān)，并通過一項新的分子生物學發(fā)現(xiàn)來支持它，該發(fā)現(xiàn)證實了該基因?qū)τ诩膊∵^程絕對是基礎，”Ward 博士說。
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