這項由 Per Uhlén 教授領(lǐng)導的研究提出了風險基因 CACNA1C 如何影響大腦功能和精神疾病風險的模型和機制。
在卡羅林斯卡醫(yī)學院醫(yī)學生物化學和生物物理學系，Per Uhlén 教授及其同事研究了鈣 (Ca2+) 通道基因 CACNA1C 在大腦發(fā)育過程中的作用。大型遺傳學研究先前已表明 CACNA1C 與雙相情感障礙和精神分裂癥有關(guān)，但至于如何仍未解決。在正常情況下，CACNA1C 將電活動轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)信號，包括細胞溶質(zhì) Ca 2+濃度的瞬時或振蕩變化，從而調(diào)節(jié)細胞中的關(guān)鍵生物過程。
自發(fā)活躍
Uhlén 實驗室之前已經(jīng)表明，未成熟的神經(jīng)元表現(xiàn)出自發(fā)的電活動和 Ca2+活動，這些活動建立了復雜的網(wǎng)絡回路，這在包括細胞分裂和細胞分化在內(nèi)的大腦發(fā)育過程中是必不可少的。
“我們表明 CACNA1C 可能在該活動中發(fā)揮重要作用。使用數(shù)學模型，我們可以模擬蜂窩網(wǎng)絡中的電活動和 Ca2+活動，并研究微調(diào)某些參數(shù)時對網(wǎng)絡的影響， ”烏倫教授說。
他們發(fā)現(xiàn) CACNA1C 作為分子開關(guān)發(fā)揮作用，可以刺激廣泛的網(wǎng)絡活動。這些模擬也可以通過電生理實驗得到證實，其中應用僅對應一個離子通道的 1 pA 小電流是觸發(fā)自發(fā)網(wǎng)絡活動的臨界點。
改變大腦解剖結(jié)構(gòu)
研究人員還測試了敲除小鼠前腦中 CACNA1C 的效果，這會導致未發(fā)育神經(jīng)元的自發(fā)活動減少，并改變特定大腦區(qū)域的大小。此外，他們發(fā)現(xiàn)當 CACNA1C 被敲除時，小鼠表現(xiàn)出焦慮增加的跡象。
“我們的研究結(jié)果提供了有關(guān)大腦發(fā)育機制的重要功能和分子信息。我們希望這些發(fā)現(xiàn)將為與 CACNA1C 相關(guān)的精神疾病患者開發(fā)新療法提供信息，”Uhlén 教授說。
總之，該研究證明了風險基因 CACNA1C 如何影響細胞信號傳導、大腦發(fā)育和精神疾病風險的模型和機制。
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