骨骼肌在運動時表現(xiàn)出顯著的可塑性，但同時也是我們受衰老影響最大的器官之一。骨骼肌老化的特點是估計老年人每年損失約 1% 的肌肉質量和約 3% 的肌肉力量，導致衰老期間肌肉質量的累積凈損失超過 30%。肌肉減少癥進一步加劇了這一過程，這是一種退行性疾病綜合征，預計其在老齡化社會中的患病率將大幅增加。
研究小組發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼 RNA“CYTOR”的表達是由運動誘導的，但在嚙齒動物和人類骨骼肌衰老過程中會下降。使用各種遺傳工具抑制或重新表達衰老肌肉中的長鏈非編碼 RNACYTOR表明，CYTOR增強了肌源性分化，特別有利于快速肌源性命運。“我們對這一發(fā)現(xiàn)特別感興趣，因為眾所周知，快肌纖維會隨著年齡的增長而惡化。因此，我們假設非編碼 RNA 基因療法可以為老化的肌肉帶來益處”，該研究的第一作者 Martin Wohlwend 指出。事實上，CRISPR 介導的Cytor 重建在老年小鼠骨骼肌中的表達改善了肌肉形態(tài)和肌肉功能。
為了研究人類CYTOR的遺傳效應，研究人員鑒定并表征了一個表達數(shù)量性狀基因座 (eQTL)，該基因座位于CYTOR基因組基因座附近的骨骼肌增強子元件內。在遺傳標記 rs74360724 基因座上攜帶特定等位基因配置的個體在骨骼肌中顯示出更高的CYTOR水平，并且遺傳關聯(lián)研究顯示這些老年人的 6 分鐘步行能力得到改善。CYTOR在衰老中的益處通過在秀麗隱桿線蟲的衰老肌肉中強制表達人類CYTOR得到進一步證明，這改善了構成蠕蟲健康跨度的幾個表型參數(shù)。
為了闡明長鏈非編碼 RNACYTOR 的機制，Johan Auwerx 教授的實驗室隨后轉向檢查CYTOR對表觀遺傳學的影響——研究環(huán)境如何在不改變 DNA 序列的情況下引起基因表達的變化。他們發(fā)現(xiàn)Cytor在其他基因和已知決定肌肉纖維類型的轉錄因子的結合位點重新配置染色質可及性。
通過研究非編碼 RNA 基因，該研究揭示了一個有趣的基因組實體，RNA 遞送的最新進展為該基因組提供了治療前景。
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