針對巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝 可消除病毒感染

最近的證據(jù)表明，膽固醇代謝和先天免疫之間存在聯(lián)系。感染后，巨噬細(xì)胞顯示膽固醇合成減少，抗病毒基因(包括I型干擾素)表達(dá)增加。

IFN-1可以誘導(dǎo)25-羥基膽固醇(25-HC)的積累，從而阻止病毒進(jìn)入。然而，尚不清楚其他膽固醇相關(guān)代謝物或酶是否調(diào)節(jié)先天免疫。

發(fā)表在《免疫》雜志上的一項(xiàng)新研究現(xiàn)在提供了重要的新信息。中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所分子與細(xì)胞科學(xué)卓越中心的汪鴻雁團(tuán)隊(duì)與上海大學(xué)(原中國科學(xué)院武漢病毒研究所PI)()魏斌教授合作，對調(diào)節(jié)膽固醇代謝的各種酶的表達(dá)水平進(jìn)行了篩選，從而更好地了解膽固醇代謝產(chǎn)物是如何抵抗感染的。

為了找到參與抗病毒感染的酶或相應(yīng)的天然膽固醇代謝物，研究人員從感染乙肝病毒的患者和感染水泡性口炎病毒的小鼠(VSV)的肝組織中篩選差異表達(dá)基因。

Dhr7 (7-脫氫膽固醇還原酶)是一種將7-脫氫膽固醇(7-DHC)轉(zhuǎn)化為膽固醇的酶。Dhcr7突變患者患有精神發(fā)育遲滯。然而，DHCR7在先天免疫中的作用仍不清楚。本研究表明，DHCR7敲除(KO)或DHCR7抑制劑治療可以促進(jìn)IRF3的激活和I型干擾素(IFN)的產(chǎn)生，從而在體內(nèi)或體外清除各種病毒。

有趣的是，三苯氧胺，一種用于乳腺癌的化療藥物，已經(jīng)被美國美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于抑制DHCR7的酶活性。

該研究還揭示了他莫昔芬治療在細(xì)胞水平上抑制了VSV病毒和寨卡病毒的感染，這表明他莫昔芬可能用作抗感染劑。用DHCR7抑制劑AY9944處理的小鼠血清中7-DHC的濃度顯著增加，從而促進(jìn)IRF3的磷酸化并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞中IFN的產(chǎn)生，從而保護(hù)小鼠免受VSV或H1N1流感病毒的致死劑量。

此外，研究表明病毒感染增強(qiáng)了AKT3的表達(dá)，而7-DHC治療進(jìn)一步激活了AKT3。T3在Ser385直接與IRF3結(jié)合并磷酸化，TBK1誘導(dǎo)IRF3 Ser386磷酸化，從而實(shí)現(xiàn)IRF3二聚化和完全激活。

總之，本研究表明，膽固醇中間代謝產(chǎn)物7-DHC和DHCR7抑制劑可以通過激活A(yù)KT3和IRF3來促進(jìn)IFN-1的產(chǎn)生和抗病毒反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)治療病毒感染的新藥。這項(xiàng)研究也為膽固醇代謝如何調(diào)節(jié)先天免疫提供了新的見解。

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