卵巢癌的關(guān)鍵新分子機制和生物標志物

UT 西南大學的教職員工發(fā)現(xiàn)了卵巢癌的致命弱點，以及新的生物標志物，可以指出哪些患者是可能的新療法的最佳人選。

發(fā)表在《細胞》雜志上的這一發(fā)現(xiàn)部分是使用在 Cecil H. 和 Ida Green 生殖生物學科學中心的德克薩斯大學西南實驗室發(fā)明的研究工具完成的。

該研究由婦產(chǎn)科和藥理學教授、Harold C. Simmons 綜合癌癥中心成員 W. Lee Kraus 博士領(lǐng)導。

“許多研究人員試圖通過詢問為什么癌細胞會擴增基因、增加蛋白質(zhì)水平或上調(diào)關(guān)鍵細胞通路來尋找癌癥的依賴性。這些變化使癌癥具有選擇性優(yōu)勢，但同時它們也可以成為阿喀琉斯之踵——如果改變被阻止，就會殺死癌癥或阻止其生長，”他說。

Kraus 博士和他的團隊，包括主要作者、實驗室博士后研究員 Sridevi Challa 博士發(fā)現(xiàn)，卵巢癌會大量擴增一種酶 NMNAT-2，該酶可產(chǎn)生 NAD+。NAD+ 是一個叫做 PARPs 的酶家族的底物，它用來自 NAD+ 的 ADP-核糖對蛋白質(zhì)進行化學修飾。在這項研究中，研究小組發(fā)現(xiàn) PARP 家族的一個成員 PARP-16 使用 NAD+ 來修飾核糖體，即細胞的蛋白質(zhì)合成機器。

這項工作的一個挑戰(zhàn)是很難檢測到與蛋白質(zhì)相連的單個 ADP-核糖基團。Kraus 博士和他的團隊通過開發(fā)由融合在一起的天然蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域組成的合成單(ADP-核糖)檢測試劑克服了這個問題，該試劑可用于檢測細胞和患者樣本中的 ADP 核糖基化蛋白質(zhì)。

Kraus 博士和他的團隊與由 Jayanthi Lea 醫(yī)學博士、婦產(chǎn)科教授和西蒙斯癌癥中心成員領(lǐng)導的 UT 西南臨床醫(yī)生合作，使用單(ADP-核糖)檢測試劑篩選了人類卵巢癌患者樣本，識別那些具有低或高水平單(ADP-核糖)的人。

“我們能夠證明，當核糖體在卵巢癌細胞中被單(ADP-核糖基)化時，這種修飾改變了它們將 mRNA 轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的方式，”克勞斯博士說。“卵巢癌會放大 NMNAT-2 以增加 PARP-16 可用于單(ADP-核糖基)酸核糖體的 NAD+ 水平，通過允許它們微調(diào)翻譯水平并防止有毒蛋白質(zhì)聚集，賦予它們選擇性優(yōu)勢. 但這種選擇性優(yōu)勢也成為他們的致命弱點。他們對 NMNAT-2 上癮，因此抑制或減少 NMNAT-2 會抑制癌細胞的生長。”

標簽： 卵巢癌