卵巢癌的關(guān)鍵新分子機(jī)制和生物標(biāo)志物

UT 西南大學(xué)的教職員工發(fā)現(xiàn)了卵巢癌的致命弱點(diǎn)，以及新的生物標(biāo)志物，可以指出哪些患者是可能的新療法的最佳人選。

發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的這一發(fā)現(xiàn)部分是使用在 Cecil H. 和 Ida Green 生殖生物學(xué)科學(xué)中心的德克薩斯大學(xué)西南實(shí)驗(yàn)室發(fā)明的研究工具完成的。

該研究由婦產(chǎn)科和藥理學(xué)教授、Harold C. Simmons 綜合癌癥中心成員 W. Lee Kraus 博士領(lǐng)導(dǎo)。

“許多研究人員試圖通過(guò)詢問(wèn)為什么癌細(xì)胞會(huì)擴(kuò)增基因、增加蛋白質(zhì)水平或上調(diào)關(guān)鍵細(xì)胞通路來(lái)尋找癌癥的依賴性。這些變化使癌癥具有選擇性優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)它們也可以成為阿喀琉斯之踵——如果改變被阻止，就會(huì)殺死癌癥或阻止其生長(zhǎng)，”他說(shuō)。

Kraus 博士和他的團(tuán)隊(duì)，包括主要作者、實(shí)驗(yàn)室博士后研究員 Sridevi Challa 博士發(fā)現(xiàn)，卵巢癌會(huì)大量擴(kuò)增一種酶 NMNAT-2，該酶可產(chǎn)生 NAD+。NAD+ 是一個(gè)叫做 PARPs 的酶家族的底物，它用來(lái)自 NAD+ 的 ADP-核糖對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行化學(xué)修飾。在這項(xiàng)研究中，研究小組發(fā)現(xiàn) PARP 家族的一個(gè)成員 PARP-16 使用 NAD+ 來(lái)修飾核糖體，即細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成機(jī)器。

這項(xiàng)工作的一個(gè)挑戰(zhàn)是很難檢測(cè)到與蛋白質(zhì)相連的單個(gè) ADP-核糖基團(tuán)。Kraus 博士和他的團(tuán)隊(duì)通過(guò)開(kāi)發(fā)由融合在一起的天然蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域組成的合成單(ADP-核糖)檢測(cè)試劑克服了這個(gè)問(wèn)題，該試劑可用于檢測(cè)細(xì)胞和患者樣本中的 ADP 核糖基化蛋白質(zhì)。

Kraus 博士和他的團(tuán)隊(duì)與由 Jayanthi Lea 醫(yī)學(xué)博士、婦產(chǎn)科教授和西蒙斯癌癥中心成員領(lǐng)導(dǎo)的 UT 西南臨床醫(yī)生合作，使用單(ADP-核糖)檢測(cè)試劑篩選了人類卵巢癌患者樣本，識(shí)別那些具有低或高水平單(ADP-核糖)的人。

“我們能夠證明，當(dāng)核糖體在卵巢癌細(xì)胞中被單(ADP-核糖基)化時(shí)，這種修飾改變了它們將 mRNA 轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的方式，”克勞斯博士說(shuō)。“卵巢癌會(huì)放大 NMNAT-2 以增加 PARP-16 可用于單(ADP-核糖基)酸核糖體的 NAD+ 水平，通過(guò)允許它們微調(diào)翻譯水平并防止有毒蛋白質(zhì)聚集，賦予它們選擇性優(yōu)勢(shì). 但這種選擇性優(yōu)勢(shì)也成為他們的致命弱點(diǎn)。他們對(duì) NMNAT-2 上癮，因此抑制或減少 NMNAT-2 會(huì)抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。”

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