研究人員開發(fā)出調光開關來幫助控制基因治療

費城兒童醫(yī)院 (CHOP) 的研究人員開發(fā)了一種“調光開關”系統(tǒng)，可以控制基因治療載體表達的蛋白質水平，這是罕見和毀滅性疾病基因治療領域的重大進展。該系統(tǒng)基于使用口服小分子的替代 RNA 剪接，并在包括大腦在內的全身組織中有效發(fā)揮作用。關于這項創(chuàng)新的第一項研究今天發(fā)表在《自然》雜志上。

“我們正在將基因治療領域提升到一個全新的水平，為了安全性、實用性和成功需要微調劑量，”高級研究作者、Raymond G. Perelman 細胞和分子治療中心和費城兒童醫(yī)院首席科學戰(zhàn)略官。“這項研究表明，通過將剪接調節(jié)劑與基因治療工具結合使用，可以控制基因治療載體表達的蛋白質劑量，以獲得最大的治療效果。”

基因治療的許多進步都涉及其傳遞系統(tǒng)，以工程病毒載體或脂質納米粒子的形式，但是雖然這些載體的改進已更有效地向組織傳遞治療，但傳遞的貨物和控制產生的基因表達的元素尚未收到。同等程度的關注。一旦基因治療成功地傳遞到組織中，就很難調節(jié)表達水平。過多的表達可能對患者產生毒性作用，而過少的表達可能意味著患者沒有獲得治療的預期益處。

為了解決這個問題，CHOP 研究人員開發(fā)了一種稱為 Xon系統(tǒng)的傳遞系統(tǒng)，它可以通過使用“調光開關”根據需要上下調整表達水平來精細控制蛋白質翻譯。該方法采用替代 RNA 剪接，該過程允許單個基因編碼多種蛋白質，具體取決于 RNA 的剪接方式。使用 Xon系統(tǒng)，基因治療載體的貨物在使用口服藥物之前是無活性的，然后將所需的校正基因剪接成其活性形式。

“新開發(fā)的開關不僅控制蛋白質水平，而且如果需要，可以通過簡單攝入口服生物可利用藥物一次又一次地誘導這些蛋白質，”戴維森研究助理教授 Alex Mas Monteys 博士說。 CHOP 的實驗室和該研究的共同主要作者。

在本文報道的一個例子中，研究人員在小鼠中使用 Xon系統(tǒng)來調整促紅細胞生成素 (Epo) 的水平，該促紅細胞生成素 (Epo) 用于治療與腎病相關的貧血。研究人員發(fā)現，他們的輸送系統(tǒng)根據劑量將血細胞比容水平誘導至高于基線水平的 60% 至 70%，一旦水平緩慢降至基礎水平，該系統(tǒng)可以再次用于安全地重新誘導水平，這將是需要的慢性腎臟病患者。

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