甲基乙二醛解毒缺陷導致精神分裂癥樣行為異常

甲基乙二醛 (MG) 是一種高度反應性的 α-酮醛，作為糖酵解途徑的副產物內源性形成。MG 在高血糖、葡萄糖代謝受損或氧化應激條件下積累。過量的 MG 形成會導致線粒體損傷和活性氧 (ROS) 的產生，從而進一步增加氧化應激。由于 MG 與蛋白質、DNA 和其他生物分子反應，它還導致晚期糖基化終產物 (AGEs) 的形成，這可以通過與 AGE 受體 (RAGE) 結合誘導異常炎癥。為了去除有毒的 MG，各種解毒系統(tǒng)在體內協(xié)同工作，包括使用乙二醛酶 1 (GLO1) 和 GLO2 酶促降解 MG 的乙二醛酶系統(tǒng)，以及使用維生素 B6 (VB6) 的 MG 清除系統(tǒng)。

精神分裂癥是一種異質性精神障礙，其特征在于陽性癥狀，如幻覺和妄想，陰性癥狀，如快感缺乏和情緒平緩，以及認知障礙。我們已經報道了幾名精神分裂癥患者在 GLO1 中具有新的雜合移碼和單核苷酸變異 (SNV)，導致酶活性降低。此外，我們已經報道精神分裂癥患者外周血中的 VB6(吡哆醛)水平顯著低于健康對照組。超過 35% 的精神分裂癥患者的 VB6 水平較低(臨床定義為男性：< 6 ng/ml，女性：< 4 ng/ml)。然而，MG解毒缺陷對體內精神分裂癥病理生理學的影響仍不清楚。

在這項研究中，我們通過喂養(yǎng) Glo1 基因敲除小鼠缺乏 VB6 的飲食 (KO/VB6(-)) 創(chuàng)建了一種新的 MG 解毒缺陷小鼠模型，并評估了受損的 MG 解毒系統(tǒng)對腦功能的影響。KO/VB6(-) 小鼠在 PFC、海馬和紋狀體中積累了 MG，并顯示出行為缺陷，如社交互動和認知記憶障礙以及 PPI 測試中的感覺運動缺陷。此外，我們通過 RNA 測序和加權基因共表達網絡分析 (WGCNA)，在 KO/VB6(-) 小鼠的 PFC 中發(fā)現(xiàn)了與線粒體功能相關的異?；虮磉_。最后，我們證明了線粒體呼吸功能異常，隨后在 PFC 中 KO/VB6(-) 小鼠的 PFC 中增強了氧化應激。

這是第一份表明 MG 解毒缺陷與精神分裂癥的發(fā)展有關的報告?？紤]到本研究揭示的分子機制，預防氧化應激的抗氧化劑和補充 VB6 可能是治療 MG 解毒缺陷、GLO1 功能障礙和 VB6 缺乏癥患者的有效新治療策略。

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