科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新神經(jīng)發(fā)育綜合征的遺傳基礎(chǔ)和分子機(jī)制

北卡羅來納大學(xué)教堂山醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家及其同事證明，SPTBN1 基因的變異可以改變神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，顯著影響其功能并導(dǎo)致罕見的、新定義的兒童神經(jīng)發(fā)育綜合征。

北卡羅來納大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)系助理教授、北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)中心成員 Damaris Lorenzo 博士領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究，該研究今天發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》雜志上。Lorenzo 也是 UNC 醫(yī)學(xué)院的 UNC 智力和發(fā)育障礙研究中心 (IDDRC) 的成員，是資深作者。

基因 SPTBN1 指示神經(jīng)元和其他細(xì)胞類型如何制造 βII-血影蛋白，這是一種在神經(jīng)系統(tǒng)中具有多種功能的蛋白質(zhì)。攜帶這些變異的兒童可能會(huì)出現(xiàn)語言和運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩以及智力障礙。一些患者接受了額外的診斷，例如自閉癥譜系障礙、多動(dòng)癥和癲癇。鑒定導(dǎo)致這種廣泛殘疾的遺傳變異是尋找該綜合征治療方法的第一個(gè)重要里程碑。

Lorenzo 首先從醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家 Queenie Tan 醫(yī)學(xué)博士和遺傳咨詢師 Becky Spillmann 博士那里了解到攜帶 SPTBN1 變異的復(fù)雜神經(jīng)發(fā)育表現(xiàn)的患者——這兩位都是 NIH 資助的杜克大學(xué)未確診疾病網(wǎng)絡(luò) (UDN) 站點(diǎn)的成員大學(xué)和自然遺傳學(xué)論文的合著者。他們聯(lián)系了與梅奧診所 UDN 站點(diǎn)相關(guān)的遺傳學(xué)家 Margot Cousin 博士，以及該研究的共同第一作者。Cousin 還從 SPTBN1 變異攜帶者那里收集了臨床信息。其他臨床遺傳學(xué)團(tuán)隊(duì)了解了這些努力并加入了這項(xiàng)研究。

受 SPTBN1 變異影響的人群繼續(xù)增長(zhǎng)。Lorenzo 及其同事在去年夏天發(fā)表了初步研究結(jié)果的預(yù)印本后，就新病例與他們?nèi)〉昧寺?lián)系。確定 SPTBN1 綜合征等罕見疾病的遺傳原因需要匯集多名患者的知識(shí)，以建立共同的臨床和生物學(xué)模式。

“幸運(yùn)的是，負(fù)擔(dān)得起的基因測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)，以及數(shù)據(jù)庫和網(wǎng)絡(luò)的創(chuàng)建，以促進(jìn)臨床醫(yī)生和研究人員之間的信息共享，大大加快了罕見疾病的診斷，”洛倫佐說。“從歷史角度來看，βII-Spectrin 是 40 年前通過開創(chuàng)性工作共同發(fā)現(xiàn)的，我的 UNC 同事 Keith Burridge 博士和 Richard Cheney 博士以及我的博士后導(dǎo)師 Vann Bennett 博士在杜克。然而，它與疾病的聯(lián)系直到現(xiàn)在我們才知道。”

βII-血影蛋白與神經(jīng)元細(xì)胞骨架緊密相關(guān) - 一個(gè)復(fù)雜的絲狀蛋白網(wǎng)絡(luò)，跨越神經(jīng)元并在其生長(zhǎng)、形狀和可塑性中起關(guān)鍵作用。βII-血影蛋白形成一個(gè)擴(kuò)展的支架網(wǎng)絡(luò)，為膜提供機(jī)械完整性，并有助于協(xié)調(diào)整個(gè)神經(jīng)元中分子復(fù)合物的正確定位。通過 2019 年發(fā)表在 PNAS 上的研究，Lorenzo 發(fā)現(xiàn) βII-血影蛋白對(duì)于小鼠的正常大腦布線以及軸突中細(xì)胞器和囊泡的正確運(yùn)輸至關(guān)重要——軸突中的細(xì)胞器和囊泡是將信號(hào)從神經(jīng)元傳輸?shù)狡渌窠?jīng)元的長(zhǎng)延伸。βII-血影蛋白是促進(jìn)神經(jīng)元正常發(fā)育、維持和功能過程的一個(gè)組成部分。

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