抗炎藥抑制耐藥的三陰性乳腺癌細(xì)胞

Oncotarget功能第7期的封面圖5，“用低劑量的6-巰基嘌呤和5抑制耐藥的三陰性乳腺癌細(xì)胞”發(fā)表了“ 5-MP處理后存活的SUM149-MA細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感” -Azacitidine”，Singh等人。該文獻(xiàn)報(bào)道了作者的報(bào)道，長(zhǎng)期使用低劑量的6-巰基嘌呤(一種臨床上有用的抗炎藥)治療可抑制此類耐藥細(xì)胞。

他們發(fā)現(xiàn)，用1μM5-氮雜胞苷進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的治療對(duì)細(xì)胞增殖沒有明顯影響，但使癌細(xì)胞對(duì)低劑量6-巰基嘌呤的抑制作用敏感。

重要的是，用低劑量的6-巰基嘌呤和/或5-氮雜胞苷治療數(shù)周并未使癌細(xì)胞對(duì)化療藥物阿霉素或紫杉醇具有抗性。

實(shí)際上，在用6-巰基嘌呤和/或5-氮雜胞苷處理后，細(xì)胞對(duì)化療藥物變得更加敏感。

Oncotarget作者對(duì)上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的蛋白質(zhì)標(biāo)記物的分析表明，用6-巰基嘌呤和/或5-氮雜胞苷治療在其模型中并未顯著逆轉(zhuǎn)該過程。他們的結(jié)果表明，適合于疾病復(fù)發(fā)之前使用的安全藥物，例如低劑量的6-巰基嘌呤單獨(dú)使用或與5-氮雜胞苷合用，具有抑制高度耐藥的三陰性乳腺癌細(xì)胞的潛力。

得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的Anthony Lucci博士和Balraj Singh博士說：“在手術(shù)或全身療法后，殘留病(MRD)極少的乳腺癌患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高。”

該模型涉及選擇從具有抗藥性的乳腺癌(例如炎性乳腺癌)中建立的癌細(xì)胞系，并使它們經(jīng)歷長(zhǎng)時(shí)間的谷氨酰胺缺乏癥，以選擇高度耐受并可以轉(zhuǎn)移到裸鼠中多個(gè)器官的祖細(xì)胞樣癌細(xì)胞。

為了解釋這種針對(duì)抗性癌細(xì)胞進(jìn)行治療性評(píng)估的實(shí)驗(yàn)策略，盡管其對(duì)抗性細(xì)胞的選擇方案非?？煽浚蠖鄶?shù)子代細(xì)胞會(huì)在非選擇性體外條件下逐漸恢復(fù)為非抗性細(xì)胞。

由于大多數(shù)療法優(yōu)先首先消除大多數(shù)相對(duì)敏感的細(xì)胞，因此與快速細(xì)胞增殖測(cè)定法相比，細(xì)胞培養(yǎng)中冗長(zhǎng)的治療評(píng)估提供了有關(guān)癌細(xì)胞耐藥亞群的更多有用信息。

6-MP處理通過將6-硫代鳥嘌呤三磷酸誤摻入RNA和將脫氧-6-硫代鳥嘌呤三磷酸誤摻入DNA以及對(duì)核苷庫(kù)和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的其他影響來(lái)影響細(xì)胞。作者選擇低劑量的6-MP來(lái)評(píng)估適應(yīng)性癌細(xì)胞模型，因?yàn)?-MP在炎癥性腸病和兒童急性淋巴細(xì)胞白血病中具有誘導(dǎo)和維持緩解的能力。

在多發(fā)性骨髓瘤的臨床前模型中，它還被證明可以穩(wěn)定癌細(xì)胞中的靜止?fàn)顟B(tài)并通過凋亡誘導(dǎo)劑使耐藥性癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞死亡敏感。

Lucci / Balraj研究小組在其Oncotarget研究成果中總結(jié)說，最后，由于免疫檢查點(diǎn)封鎖療法可能在異種癌癥(例如TNBC)的新輔助和佐劑環(huán)境中變得普遍，因此業(yè)界必須在這種新背景下考慮任何新療法。

免疫檢查點(diǎn)療法的常見障礙是嚴(yán)重的自身免疫反應(yīng)毒性。

當(dāng)在轉(zhuǎn)移的情況下給予此類治療時(shí)，它們可與其他治療(例如細(xì)胞毒劑)聯(lián)合使用，這也可能對(duì)免疫產(chǎn)生不利影響。

盡管像TNF抗體之類的療法可用于控制IBD的急性期，但幾十年來(lái)，6-MP一直是保持疾病緩解的主要手段。

將IBD治療的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)應(yīng)用到背景癌癥治療中，低劑量6-MP繼之以免疫檢查點(diǎn)阻滯可能是限制嚴(yán)重自身免疫毒性的一種好方法，從而增加了這些有前途的療法成功的機(jī)會(huì)。

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