研究人員開發(fā)出發(fā)夾狀的雙環(huán)肽來對(duì)抗癌癥

抑制病理性蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用是一種用于治療包括多種形式的癌癥在內(nèi)的多種疾病的有前途的方法?，F(xiàn)在，一組研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種與β-catenin結(jié)合的雙環(huán)肽，β-catenin是一種與某些類型的腫瘤相關(guān)的蛋白質(zhì)。他們成功的秘訣是該肽的循環(huán)性質(zhì)和發(fā)夾形狀，該肽模仿了天然的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，他們發(fā)表在《Angewandte Chemie》雜志上。

由于涉及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的廣泛的蛋白質(zhì)區(qū)域，涉及小分子的治療方法通常是不成功的。蛋白質(zhì)模擬物是模仿天然蛋白質(zhì)結(jié)合伴侶的結(jié)合區(qū)段的空間結(jié)構(gòu)的替代物。盡管β-sheets(由幾條并列排列的伸出的肽鏈組成的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，就像一張折疊成手風(fēng)琴的紙一樣)通常在蛋白質(zhì)相互作用中起作用，但很少用作基礎(chǔ)模仿物。部分原因是它們?cè)谶M(jìn)入靶細(xì)胞時(shí)遇到問題，因此無法到達(dá)致病蛋白。

由湯姆·格羅斯曼(Tom N. Grossmann)領(lǐng)導(dǎo)的阿姆斯特丹國際學(xué)院(荷蘭)，那不勒斯大學(xué)“費(fèi)德里科二世”大學(xué)()和阿斯利康(英國劍橋)的國際團(tuán)隊(duì)現(xiàn)已報(bào)告了β-抑制細(xì)胞內(nèi)致癌蛋白β-catenin的表面模擬物。β-Catenin是Wnt信號(hào)通路的組成部分，并激活T細(xì)胞因子(TCF)，最終刺激細(xì)胞生長和增殖。Wnt途徑的過度激活與各種形式的癌癥有關(guān)。因此，抑制β-連環(huán)蛋白和TCF之間的相互作用是一種有吸引力的治療方法。

基于β-catenin與蛋白質(zhì)復(fù)合物的已知結(jié)構(gòu)，研究小組首先產(chǎn)生了β-catenin的結(jié)合伴侶。這種伴侶是一種環(huán)狀肽，當(dāng)它與β-catenin結(jié)合時(shí)，會(huì)形成一個(gè)短的反平行的β-折疊(稱為β-發(fā)夾結(jié)構(gòu))，這是通過對(duì)其晶體結(jié)構(gòu)的分析證明的。

想法是通過引入一個(gè)額外的橋來將這種環(huán)狀肽固定為發(fā)夾形式。這產(chǎn)生了增強(qiáng)與β-catenin結(jié)合的雙環(huán)結(jié)構(gòu)。通過使用一系列不同的合成變體，研究小組能夠鑒定出對(duì)β-catenin具有高親和力的幾種雙環(huán)肽。在這些化合物中，他們發(fā)現(xiàn)了一種化合物(除了原始的環(huán)肽以外)可以成功地穿透細(xì)胞并顯著抑制致癌的Wnt信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

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