分子改變可能是心力衰竭的原因

臨床醫(yī)生和科學(xué)家長(zhǎng)期以來(lái)一直觀察到，壓力過(guò)大的心臟中的細(xì)胞具有高水平的單糖O-GlcNAc，可修飾細(xì)胞內(nèi)數(shù)千種蛋白質(zhì)?，F(xiàn)在，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了證據(jù)，這些過(guò)量的糖很可能是原因，而不僅僅是心力衰竭的結(jié)果或標(biāo)志。

他們的研究發(fā)現(xiàn)，升高水平的O-GlcNAc使小鼠更容易出現(xiàn)心力衰竭，但是降低水平的O-GlcNAc可將動(dòng)物的死亡和心臟功能恢復(fù)正常。研究人員說(shuō)，這些新發(fā)現(xiàn)共同在4月27日的《循環(huán)》雜志上在線描述，可以為預(yù)防或阻止人類心力衰竭的治療方法提供潛在的新分子靶標(biāo)。

根據(jù)疾病控制與預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，估計(jì)有620萬(wàn)美國(guó)人患有心力衰竭，這是一種心臟不斷掙扎并最終無(wú)法抽出足夠的血液和氧氣來(lái)支撐人體器官的疾病。據(jù)估計(jì)，這種疾病使美國(guó)在住院，治療和生產(chǎn)力損失方面的損失估計(jì)為307億美元。包括高血壓，糖尿病和肥胖癥在內(nèi)的其他疾病也會(huì)導(dǎo)致心力衰竭。

“心力衰竭是世界范圍內(nèi)的一個(gè)巨大問(wèn)題，我們的實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)控制O-GlcNAc的水平，我們也許可以朝正確的方向移動(dòng)治療針，”約翰斯大學(xué)醫(yī)學(xué)助理教授Priya Umapathi醫(yī)學(xué)博士說(shuō)?；羝战鹚勾髮W(xué)醫(yī)學(xué)院和該論文的第一作者。

可以通過(guò)添加小的化學(xué)基團(tuán)來(lái)修飾活細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，這些化學(xué)基團(tuán)誘使蛋白質(zhì)改變其形狀或功能。在那些修飾中是O-GlcNAcylation，糖分子O-GlcNAc(O-連接的N-乙?；咸前?的添加。修飾受到另外兩個(gè)分子的控制：O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶(OGT)，一種將糖加到蛋白質(zhì)上的酶，以及O-GlcNAcase(OGA)，一種促進(jìn)將其去除的酶。

研究人員早就知道，心力衰竭患者細(xì)胞中的蛋白質(zhì)比平時(shí)具有更多的O-GlcNAc。但是尚不清楚糖水平的升高是否是心力衰竭的原因或后果，還是人體試圖阻止心力衰竭的嘗試。

Umapathi說(shuō)：“關(guān)于心臟中的O-GlcNAc是好事還是壞事一直存在爭(zhēng)議。”

在這項(xiàng)新工作中，Umapathi和她的同事對(duì)小鼠進(jìn)行了基因工程改造，使小鼠心肌細(xì)胞中的OGT或OGA含量高于正常水平。OGT高的動(dòng)物-因此這些細(xì)胞中的O-GlcNAc更多-發(fā)生嚴(yán)重的心力衰竭。僅僅6周大的時(shí)候，他們的心臟開(kāi)始變?nèi)?，抽血更少。?5周齡時(shí)，所有高OGT的小鼠中有一半以上死亡，而沒(méi)有OGT正常水平的對(duì)照動(dòng)物死亡。

Umapathi說(shuō)：“這些小鼠發(fā)展出了驚人的心力衰竭。”“與許多心肌病患者相似，小鼠發(fā)展為心臟擴(kuò)大，電節(jié)律異常并很快死亡。”

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