骨微環(huán)境促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移行為

由貝勒醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的兩項(xiàng)研究為為何為什么雌激素受體陽性(ER +)乳腺癌有時(shí)在骨骼中重新生長并擴(kuò)散到其他組織的未解決問題提供了新的答案，盡管針對(duì)ER的有效內(nèi)分泌療法仍然如此。

研究小組在處理包含患者腫瘤樣本的動(dòng)物模型后發(fā)現(xiàn)，ER +乳腺癌細(xì)胞周圍的骨微環(huán)境降低了這些細(xì)胞中的ER表達(dá)，從而導(dǎo)致了針對(duì)ER靶向內(nèi)分泌治療的耐藥性(研究結(jié)果發(fā)表在Developmental Cell DOI：10.1016 / j.devcel.2021.03.008)。此外，骨骼微環(huán)境觸發(fā)了癌細(xì)胞的重編程，從而增強(qiáng)了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散至其他組織的能力(在CellDOI：10.1016 / j.cell.2021.03.011中發(fā)表的發(fā)現(xiàn))。

通訊作者向H.-F博士說：“轉(zhuǎn)移到其他器官是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，多年來我的實(shí)驗(yàn)室對(duì)這種現(xiàn)象一直很感興趣。”Zhang，醫(yī)學(xué)博士，威廉·T·巴特勒(William T. Butler)醫(yī)學(xué)博士，貝勒大學(xué)特聘教授兼分子和細(xì)胞生物學(xué)教授。“乳腺癌主要轉(zhuǎn)移到骨骼;然而，為什么在三分之二以上的病例中轉(zhuǎn)移不僅局限于骨骼，而是隨后在其他器官發(fā)生并最終導(dǎo)致死亡，仍然是一個(gè)謎。”

在這兩篇論文中，Zhang和他的同事應(yīng)用了他們先前開發(fā)的一系列模型和技術(shù)，以單細(xì)胞分辨率研究癌癥與骨骼之間的相互作用，以觀察當(dāng)ER +乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨骼時(shí)會(huì)發(fā)生什么。他們想找出什么可能導(dǎo)致其對(duì)內(nèi)分泌治療的抗性并增強(qiáng)向其他器官的轉(zhuǎn)移。

“令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ER +乳腺癌細(xì)胞位于骨骼中時(shí)，它們會(huì)降低ER的表達(dá)，這使它們對(duì)針對(duì)ER的內(nèi)分泌療法的敏感性降低，”該研究的第一作者，博士后研究員Igor Bado博士說。張實(shí)驗(yàn)室。“我們確定成骨細(xì)胞，即形成新骨骼的細(xì)胞，通過釋放因子和與細(xì)胞直接物理相互作用，促進(jìn)了癌細(xì)胞的這種變化。”

有趣的是，與成骨細(xì)胞的相互作用也觸發(fā)了基因表達(dá)的改變，使癌細(xì)胞具有干細(xì)胞樣的特性，例如不受控制的自我更新和分化成各種細(xì)胞類型。作者解釋說，具有這些特性可使癌細(xì)胞更具有產(chǎn)生新轉(zhuǎn)移的能力。

該團(tuán)隊(duì)確定了骨骼微環(huán)境改變了癌細(xì)胞中許多代謝途徑。巴多說：“在這些途徑中，EZH2介導(dǎo)的途徑將ER +乳腺癌細(xì)胞推向莖樣狀態(tài)。抑制EZH2可逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌抵抗力。”

麥克奈爾學(xué)者，Baylor的Dan L Duncan綜合癌癥中心成員Zhang表示：“ EZH2正在成為治療干預(yù)的領(lǐng)先候選者。”

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