神經退行性疾病影響全世界數百萬人，隨著我們預期壽命的延長，預計未來幾十年會有更多人受到影響。阿爾茨海默病等 Tau 病是一類神經退行性疾病，涉及 tau 蛋白的積累，最終導致腦細胞大量損失。關于根本原因幾乎沒有達成共識，目前還沒有針對這些疾病的有效治療方法。
在最近發(fā)表在Neuron上的一項研究中，貝勒醫(yī)學院和得克薩斯兒童醫(yī)院的研究人員的目標是進行公正的篩選，以找到其抑制作用可以降低 tau 蛋白水平的基因。他們確定了新的 tau 調節(jié)劑，可以作為阿爾茨海默病和其他 tau 病的可行且有效的治療靶點。
這項研究由 Huda Zoghbi 博士領導，他是貝勒大學分子與人類遺傳學和神經科學教授，也是德克薩斯兒童醫(yī)院 Jan 和 Dan Duncan 神經學研究所 (Duncan NRI) 的創(chuàng)始主任。該研究涉及與其他 Duncan NRI 教員 Drs 的多學科合作。胡安博塔斯和劉展東。
跨物種篩選揭示了三個新的 tau 調節(jié)器
首先，劉實驗室對已知的 17,000個人類基因進行了計算建模和預測分析，并生成了一個包含 6,600 個被認為是“可藥物化”基因的綱要，這意味著這些基因產生的蛋白質可以被化合物修飾。
“接下來，我們使用涉及哺乳動物細胞和果蠅的跨物種方法來梳理這個龐大的集合，以找到影響哺乳動物和果蠅中 tau 水平的基因，”Zoghbi 神經科學助理教授 Jiyoen Kim 博士說。實驗室和該研究的主要作者。
在這兩個篩選中，使用 RNA 干擾技術降低了基因的活性，在基于細胞的篩選中，一小部分基因被 CRISPR 技術靶向。
“我們在哺乳動物細胞和果蠅中進行平行篩選的策略使我們能夠選擇在這兩個物種中都表現出最高命中率的目標，”共同作者、貝勒大學分子和人類遺傳學助理教授 Ismael Al-Ramahi 博士說。鄧肯 NRI 的成員。
這種方法使他們獲得了 11 個新的經過驗證的 tau 調節(jié)器。其中，三個——USP 7、RNF130 和 RN149——集中在泛素蛋白降解途徑上。該團隊進一步研究了這些蛋白質，以了解它們對泛素途徑的調節(jié)可能如何揭示對 tau 降解的機制洞察。
USP7、RNF130 和 RNF149 通過 CHIP 系統(tǒng)調節(jié) tau 水平
該團隊發(fā)現 USP7 通過保護 tau 免受 CHIP 介導的降解來穩(wěn)定 tau。他們還發(fā)現 RNF130 和 RNF149 降低了 tau 降解物 (CHIP) 的水平。為了測試這些目標基因是否可以調節(jié)大腦中的 CHIP 和 tau 水平，研究小組關閉了它們在過度表達突變 tau的成年小鼠中的表達。
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