研究發(fā)現(xiàn)新的 tau 調(diào)節(jié)劑和神經(jīng)退行性疾病的治療靶點(diǎn)

神經(jīng)退行性疾病影響全世界數(shù)百萬(wàn)人，隨著我們預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，預(yù)計(jì)未來(lái)幾十年會(huì)有更多人受到影響。阿爾茨海默病等 Tau 病是一類神經(jīng)退行性疾病，涉及 tau 蛋白的積累，最終導(dǎo)致腦細(xì)胞大量損失。關(guān)于根本原因幾乎沒有達(dá)成共識(shí)，目前還沒有針對(duì)這些疾病的有效治療方法。

在最近發(fā)表在Neuron上的一項(xiàng)研究中，貝勒醫(yī)學(xué)院和得克薩斯兒童醫(yī)院的研究人員的目標(biāo)是進(jìn)行公正的篩選，以找到其抑制作用可以降低 tau 蛋白水平的基因。他們確定了新的 tau 調(diào)節(jié)劑，可以作為阿爾茨海默病和其他 tau 病的可行且有效的治療靶點(diǎn)。

這項(xiàng)研究由 Huda Zoghbi 博士領(lǐng)導(dǎo)，他是貝勒大學(xué)分子與人類遺傳學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授，也是德克薩斯兒童醫(yī)院 Jan 和 Dan Duncan 神經(jīng)學(xué)研究所 (Duncan NRI) 的創(chuàng)始主任。該研究涉及與其他 Duncan NRI 教員 Drs 的多學(xué)科合作。胡安博塔斯和劉展東。

跨物種篩選揭示了三個(gè)新的 tau 調(diào)節(jié)器

首先，劉實(shí)驗(yàn)室對(duì)已知的 17,000個(gè)人類基因進(jìn)行了計(jì)算建模和預(yù)測(cè)分析，并生成了一個(gè)包含 6,600 個(gè)被認(rèn)為是“可藥物化”基因的綱要，這意味著這些基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)可以被化合物修飾。

“接下來(lái)，我們使用涉及哺乳動(dòng)物細(xì)胞和果蠅的跨物種方法來(lái)梳理這個(gè)龐大的集合，以找到影響哺乳動(dòng)物和果蠅中 tau 水平的基因，”Zoghbi 神經(jīng)科學(xué)助理教授 Jiyoen Kim 博士說(shuō)。實(shí)驗(yàn)室和該研究的主要作者。

在這兩個(gè)篩選中，使用 RNA 干擾技術(shù)降低了基因的活性，在基于細(xì)胞的篩選中，一小部分基因被 CRISPR 技術(shù)靶向。

“我們?cè)诓溉閯?dòng)物細(xì)胞和果蠅中進(jìn)行平行篩選的策略使我們能夠選擇在這兩個(gè)物種中都表現(xiàn)出最高命中率的目標(biāo)，”共同作者、貝勒大學(xué)分子和人類遺傳學(xué)助理教授 Ismael Al-Ramahi 博士說(shuō)。鄧肯 NRI 的成員。

這種方法使他們獲得了 11 個(gè)新的經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的 tau 調(diào)節(jié)器。其中，三個(gè)——USP 7、RNF130 和 RN149——集中在泛素蛋白降解途徑上。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究了這些蛋白質(zhì)，以了解它們對(duì)泛素途徑的調(diào)節(jié)可能如何揭示對(duì) tau 降解的機(jī)制洞察。

USP7、RNF130 和 RNF149 通過(guò) CHIP 系統(tǒng)調(diào)節(jié) tau 水平

該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) USP7 通過(guò)保護(hù) tau 免受 CHIP 介導(dǎo)的降解來(lái)穩(wěn)定 tau。他們還發(fā)現(xiàn) RNF130 和 RNF149 降低了 tau 降解物 (CHIP) 的水平。為了測(cè)試這些目標(biāo)基因是否可以調(diào)節(jié)大腦中的 CHIP 和 tau 水平，研究小組關(guān)閉了它們?cè)谶^(guò)度表達(dá)突變 tau的成年小鼠中的表達(dá)。

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