研究人員發(fā)現(xiàn)了斯塔加特病的新病因

使用由皮膚細(xì)胞制成的基于干細(xì)胞的新模型，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了與 Stargardt 相關(guān)的 ABCA4 基因突變影響眼睛中稱(chēng)為視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 的一層細(xì)胞的第一個(gè)直接證據(jù)。這一發(fā)現(xiàn)指出了對(duì) Stargardt 疾病進(jìn)展的新認(rèn)識(shí)，并提出了一種針對(duì)目前缺乏治療的疾病的治療策略。該研究在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院下屬的國(guó)家眼科研究所(NEI)進(jìn)行。該研究結(jié)果今天在線發(fā)表在《干細(xì)胞報(bào)告》上。

“這種新模型將加速 Stargardt 病療法的開(kāi)發(fā)，”NEI 主任 Michael F. Chiang 醫(yī)學(xué)博士說(shuō)，“我們?nèi)狈︶槍?duì)這種疾病的治療方法，部分原因是它很罕見(jiàn)。這種模型理論上創(chuàng)造了無(wú)限的人體細(xì)胞供研究。 "Stargardt 影響美國(guó)每 10,000 人中約有 1 人

Stargardt 病導(dǎo)致中樞視力和夜視力進(jìn)行性喪失。視力喪失與 RPE 中富含脂質(zhì)的沉積物的毒性積聚有關(guān)，RPE 的主要工作是支持和滋養(yǎng)視網(wǎng)膜的感光感光器。在正常情況下，ABCA4 基因會(huì)產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)來(lái)防止這種有毒物質(zhì)的積累。先前的研究表明，Stargardt 病是由 ABCA4 基因的多種突變引起的。已知超過(guò) 800 個(gè) ABCA4 突變與廣譜的 Stargardt 病表型相關(guān)。

RPE 支持光感受器的一種方法是攝取它們用過(guò)的外部部分，這使細(xì)胞保持修剪和健康。在 Stargardt 病中，許多科學(xué)家認(rèn)為 RPE 細(xì)胞在攝入外段時(shí)獲得有毒副產(chǎn)物后會(huì)死亡，這反過(guò)來(lái)會(huì)導(dǎo)致光感受器死亡和視力喪失。

目前對(duì) Stargardt 病的大部分了解是通過(guò)研究小鼠模型獲得的，由于人類(lèi)疾病的廣泛遺傳變異性，小鼠模型本質(zhì)上是有限的。借助 RPE 的人體模型，NEI 研究人員能夠確定 ABCA4 基因突變是否直接影響 RPE，而不依賴(lài)于光感受器。

為了開(kāi)發(fā)該模型，研究人員從 Stargardt 患者身上提取皮膚細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞，然后誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為 RPE 細(xì)胞。檢查患者衍生的 RPE，研究人員在 RPE 細(xì)胞膜上檢測(cè)到 ABCA4 蛋白。他們通過(guò)使用基因編輯技術(shù) CRISPR/Cas9 生成缺乏 ABCA4 的患者來(lái)源的 RPE，稱(chēng)為 ABCA4 敲除，探索了 ABCA4 在 RPE 發(fā)育中的功能。他們發(fā)現(xiàn) ABCA4 的缺失不會(huì)影響患者來(lái)源的 RPE 的成熟。

然而，當(dāng)缺乏 ABCA4 的 RPE 暴露于正常(野生型)感光器外段時(shí)，RPE 細(xì)胞會(huì)積累細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積物。

對(duì) ABCA4 敲除的進(jìn)一步測(cè)試顯示 RPE 脂質(zhì)代謝缺陷和消化光感受器外段的能力受損的證據(jù)，導(dǎo)致 RPE 細(xì)胞中的脂質(zhì)沉積。

這是第一份報(bào)告，其中人類(lèi) RPE 中 ABCA4 功能的喪失與這些細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積有關(guān)，而沒(méi)有暴露于 ABCA4 突變感光器外段。隨著時(shí)間的推移，這些脂質(zhì)沉積物可能會(huì)導(dǎo)致 RPE 萎縮，從而導(dǎo)致光感受器退化。

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