研究人員改進(jìn)了高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的實(shí)驗(yàn)性前藥治療

費(fèi)城兒童醫(yī)院 (CHOP) 研究人員的一項(xiàng)新研究表明，將殺腫瘤前藥與泊洛沙姆家族的大分子載體連接可提高藥物在難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的保留，從而導(dǎo)致腫瘤快速消退和持久的治療反應(yīng)在幾個(gè)臨床前模型中。該研究結(jié)果最近發(fā)表在美國(guó)實(shí)驗(yàn)生物學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)雜志上。

盡管進(jìn)行了積極的治療，但仍有不到一半的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者存活。一些腫瘤本身就具有治療抗性，因?yàn)榧?xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過度表達(dá)將藥物從腫瘤細(xì)胞中泵出作為一種防御機(jī)制，從而阻止藥物殺死腫瘤?；蛘?，腫瘤細(xì)胞在強(qiáng)化治療后可能會(huì)因突變導(dǎo)致腫瘤抑制基因(如 TP53)功能障礙而獲得耐藥性。

為了規(guī)避這些挑戰(zhàn)，CHOP 研究人員開發(fā)了一種聚合物連接的前藥，這種藥物在被人體轉(zhuǎn)化為藥理活性藥物之前是惰性的。活性藥物 SN22 屬于喜樹堿家族，這些化合物已知可促進(jìn)快速分裂的細(xì)胞死亡，從而破壞腫瘤。其他喜樹堿，如伊立替康和拓?fù)涮婵?，已被用于治療不同類型的癌癥，但它們對(duì)健康組織有嚴(yán)重的副作用，而且它們通常對(duì)高危疾病無效，因?yàn)槟[瘤要么對(duì)藥物具有內(nèi)在抗性，要么隨著時(shí)間的推移產(chǎn)生抗藥性。然而，SN22 在結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了優(yōu)化，因此它比其他喜樹堿具有優(yōu)勢(shì)。將其他藥物泵出細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不被識(shí)別，允許它進(jìn)入，留在里面，并更有效地殺死腫瘤細(xì)胞。它還旨在避免伊立替康經(jīng)常遇到的劑量限制性副作用。

在早期的研究中，由 Michael Chorny、Garrett Brodeur 和 Ivan Alferiev 領(lǐng)導(dǎo)的研究小組創(chuàng)造了一種前藥，該前藥正進(jìn)入由 Peel Therapeutics 進(jìn)行的 1 期臨床試驗(yàn)，其中 SN22 的四個(gè)殘基通過可斷裂的鍵連接到聚乙二醇載體。在最新研究中，研究人員研究了將 SN22 與泊洛沙姆 (Pluronic) 家族的生物相容性聚亞烷基二醇嵌段共聚物連接起來，他們預(yù)測(cè)這將使治療在血液中循環(huán)更長(zhǎng)時(shí)間，增強(qiáng)癌細(xì)胞的吸收，并延長(zhǎng)生物活性藥物在腫瘤中的治療暴露時(shí)間。本質(zhì)上，泊洛沙姆載體會(huì)將活性藥物偽裝成特洛伊木馬，讓 SN22 被腫瘤吸收，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞快速而穩(wěn)健地死亡。值得注意的是，通過整合多項(xiàng)設(shè)計(jì)改進(jìn)，研究人員證明，這種前藥不僅能高效地促進(jìn)細(xì)胞殺傷，還能保護(hù)健康組織免受嚴(yán)重的副作用，如頑固性腹瀉和低血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

研究人員在三個(gè)由 MYCN(一種與高危疾病相關(guān)的原癌基因)驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤臨床前模型中測(cè)試了這種前藥：1)使用在任何治療前源自腫瘤的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系建立的腫瘤模型，并保留其大部分藥物敏感性;2)經(jīng)過幾輪治療后獲得的又一次產(chǎn)生多重耐藥性;3) 一種基因工程小鼠模型，其中 MYCN 和藥物外排泵都被腫瘤過度表達(dá)，模擬了一種內(nèi)在的耐藥人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

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