死于腦瘤的兒童比任何其他類型的癌癥都多。彌漫性中線神經(jīng)膠質(zhì)瘤 (DMG) 是一種特別致命的類型，很難用藥物或手術(shù)治療，因為它們位于控制呼吸、心率、血壓和運(yùn)動的大腦的重要部分。現(xiàn)在，研究人員已經(jīng)闡明了與 DMG 腫瘤生長相關(guān)的關(guān)鍵基因的作用，這可能有助于開發(fā)更好的治療方法。
在《自然通訊》上發(fā)表的一項研究中，達(dá)納法伯癌癥研究所、麻省理工學(xué)院布羅德研究所和哈佛大學(xué)、辛辛那提大學(xué)等研究人員調(diào)查了先前在 DMG 中發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵基因突變，發(fā)現(xiàn)它們不僅有助于抵抗放射治療，還能幫助形成新的腫瘤。研究結(jié)果證實，PPM1D 是 DMG 的關(guān)鍵遺傳驅(qū)動因素，也是一個有前途的藥物靶點。
“我們的目標(biāo)是不僅要能夠找到導(dǎo)致腫瘤生長的原因，而且還要弄清楚我們?nèi)绾卧谥委熤袑⑵潢P(guān)閉，”該研究的共同高級作者 Pratiti (Mimi) Bandopadhayay 說，兒科神經(jīng)- Dana-Farber Cancer Institute 的腫瘤學(xué)家，哈佛醫(yī)學(xué)院的助理教授，以及 Broad 研究所的準(zhǔn)會員。
突變機(jī)制
先前的研究表明，PPM1D 基因的突變存在于所有 DMG 的一個子集中，這導(dǎo)致一些研究人員專注于了解突變?nèi)绾悟?qū)動輻射抗性。然而，直到現(xiàn)在，科學(xué)家們還不知道這些突變?nèi)绾未俪赡[瘤的形成、生長和增殖。
Bandopadhayay 的團(tuán)隊與包括辛辛那提大學(xué)的 Timothy Phoenix 和杜克大學(xué)的 Zach Reitman 在內(nèi)的國際團(tuán)隊合作，發(fā)現(xiàn) PPM1D 基因中的這些突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)的縮短版本，導(dǎo)致新的腫瘤在細(xì)胞中形成DMG 和小鼠模型。當(dāng)研究人員禁用 PPM1D 基因時，腫瘤細(xì)胞就會死亡。
研究小組還發(fā)現(xiàn)，PPM1D 突變通過破壞抑制腫瘤生長的 p53 通路來刺激 DMG 發(fā)展。“這條通路是細(xì)胞擁有的最大安全網(wǎng)之一，因此它也是癌癥試圖擺脫的第一件事，”Bandopadhayay 說。
該團(tuán)隊與 Broad 的蛋白質(zhì)組學(xué)平臺和遺傳擾動平臺的科學(xué)家合作，證實 PPM1D 截斷突變通過擾亂 p53 下游的其他途徑來破壞 p53 途徑。
先前的研究表明，突變的 PPM1D 通過穩(wěn)定一種稱為 MDM2 的蛋白質(zhì)來破壞 p53 通路，使其能夠抑制p53 通路。研究人員使用 CRISPR 篩選來確認(rèn) PPM1D 對 MDM2 的影響。
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