由于信使RNA(mRNA)在多種疫苗中的基石作用，信使RNA(mRNA)在大流行期間一躍成為公眾關(guān)注的焦點。但mRNA(指導(dǎo)人體產(chǎn)生蛋白質(zhì)的基因序列)也正在被開發(fā)為一類新型藥物。然而，為了使mRNA具有廣泛的治療用途，這些分子需要比構(gòu)成新冠疫苗的分子在體內(nèi)的持續(xù)時間更長。
來自麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所以及麻省理工學(xué)院的研究人員通過在分子中添加多個“尾巴”設(shè)計了一種新的mRNA結(jié)構(gòu)，從而將細胞中的mRNA活性水平提高了5至20倍。研究小組還表明，與未修飾的mRNA相比，他們的多尾mRNA在動物體內(nèi)的持續(xù)時間延長了兩到三倍，并且當納入CRISPR基因編輯系統(tǒng)時，可以在小鼠體內(nèi)實現(xiàn)更有效的基因編輯。
《自然生物技術(shù)》雜志報道的新mRNA有可能用于治療需要長期治療的疾病，這些治療需要編輯基因或替換有缺陷的蛋白質(zhì)。
博德研究所核心研究所成員、助理教授、新論文的資深作者XiaoWang表示：“mRNA在新冠疫苗中的應(yīng)用非常棒，這促使我們探索如何擴大mRNA可能的治療應(yīng)用。”麻省理工學(xué)院化學(xué)系。
“我們已經(jīng)證明，非天然結(jié)構(gòu)的功能比天然結(jié)構(gòu)好得多。這項研究讓我們對化學(xué)和拓撲修飾mRNA分子的能力充滿信心。”
“最令我興奮的是，這種新形狀的mRNA能夠很好地被細胞翻譯機制所耐受，”該論文的第一作者、麻省理工學(xué)院化學(xué)系王教授實驗室的研究生HongyuChen說。“這為合成修飾mRNA以擴展其治療用途開辟了許多新的機會。”
保持力量
如今的新冠疫苗中的mRNA非常有效，因為所需的量非常少——一旦注射到體內(nèi)，它就會刺激類似于新冠病毒部分蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。“免疫系統(tǒng)非常強大，因此它能夠產(chǎn)生許多抗體來響應(yīng)外源蛋白的瞬時表達，”陳說。
但要使同類型的mRNA產(chǎn)生足夠的蛋白質(zhì)來治療破壞必需蛋白質(zhì)正常產(chǎn)生的疾病，就需要更大的劑量，這可能會導(dǎo)致毒副作用。
Wang的實驗室專門研究RNA從合成到最終在細胞中降解和處理的整個過程。Wang、Chen和他們的團隊希望接受復(fù)雜的挑戰(zhàn)，設(shè)計一種穩(wěn)定、活躍并在低劑量下產(chǎn)生持續(xù)治療效果的mRNA結(jié)構(gòu)。
“我發(fā)現(xiàn)mRNA非常令人著迷，因為作為一種信息分子，它的功能是由它的序列編碼的，而它的穩(wěn)定性是由它的主鏈的化學(xué)性質(zhì)決定的，”陳說。“這一功能為化學(xué)家提供了廣泛設(shè)計mRNA結(jié)構(gòu)的多功能性，而無需擔(dān)心改變其攜帶的信息。”
根據(jù)之前的研究，Wang和Chen知道m(xù)RNA結(jié)構(gòu)的一部分(稱為聚腺苷酸尾的分支)在保護mRNA免于細胞內(nèi)降解方面發(fā)揮著重要作用。2022年，他們證明，對Poly(A)尾進行化學(xué)修飾可以減緩mRNA的自然衰減，使其更適用于更廣泛的治療。他們將這些修飾分子命名為“mRNA-oligo綴合物”或mocRNA。
在這項工作的基礎(chǔ)上，Wang和Chen假設(shè)，設(shè)計一種更復(fù)雜的mRNA形狀，包含多個經(jīng)過修飾的Poly(A)尾部，將進一步增強mRNA的治療效果。
在他們的最新努力中，該團隊制造了多尾mRNA，并在人類細胞中對其進行了測試，發(fā)現(xiàn)它們的mRNA翻譯持續(xù)時間比天然mRNA和mocRNA長得多，隨著時間的推移，每劑量產(chǎn)生多達20倍的蛋白質(zhì)。
在小鼠實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，只需一劑多尾mRNA就能產(chǎn)生持續(xù)長達14天的蛋白質(zhì)，幾乎是之前mRNA技術(shù)所證明的壽命的兩倍。
他們還使用多尾mRNA編碼DNA切割Cas9蛋白，作為CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)的一部分，并在小鼠中進行了測試，以編輯與高膽固醇、Pcsk9和Angptl3相關(guān)的基因。他們發(fā)現(xiàn)，與用對照Cas9mRNA治療的動物相比，僅單劑量的多尾Cas9mRNA就可以誘導(dǎo)更高水平的基因編輯，從而減少血液中循環(huán)的膽固醇。
Wang和Chen現(xiàn)在專注于使他們的多尾mRNA合成和純化過程更具可擴展性。他們還在仔細研究mRNA修飾如何影響其治療穩(wěn)定性和活性之間的相互作用。
Chen說：“我們想看看我們還能在哪里改造mRNA的結(jié)構(gòu)來提高效率。”他補充說，他們還對能夠提高細胞掃描和翻譯mRNA指令的速度的修飾感興趣。
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