T細(xì)胞可以代表阿爾茨海默病的治療靶點

圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院科學(xué)家的研究表明，大腦中的免疫細(xì)胞(小膠質(zhì)細(xì)胞)可能與T細(xì)胞合作，導(dǎo)致阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性變。

研究人員對由tau蛋白引起的大腦中出現(xiàn)類似阿爾茨海默病的損傷的小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞會吸引強(qiáng)大的細(xì)胞殺傷性T細(xì)胞進(jìn)入大腦，并且通過阻止T細(xì)胞的進(jìn)入或激活可以避免大部分神經(jīng)退行性變。。研究結(jié)果表明，靶向T細(xì)胞可能代表一種預(yù)防神經(jīng)退行性變和治療阿爾茨海默病和tau病的新方法。

“這確實可以改變我們對開發(fā)阿爾茨海默病及相關(guān)疾病治療方法的思考方式，”資深作者、芭芭拉·伯頓和魯本·M·莫里斯三世杰出神經(jīng)病學(xué)教授大衛(wèi)·M·霍爾茨曼醫(yī)學(xué)博士說。“在這項研究之前，我們知道患有阿爾茨海默病和其他tau蛋白病的人大腦中的T細(xì)胞有所增加，但我們并不確定它們是否會導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。這些發(fā)現(xiàn)開辟了令人興奮的新治療方法。”

Hotzman繼續(xù)說道，一些廣泛使用的藥物靶向T細(xì)胞。“例如，芬戈洛米德通常用于治療多發(fā)性硬化癥，這是一種大腦和脊髓的自身免疫性疾病。如果一些作用于T細(xì)胞的藥物在動物模型中具有保護(hù)作用，那么這些藥物可能會進(jìn)入阿爾茨海默病和其他tau蛋白病的臨床試驗。”

Holtzman及其同事在《自然》雜志上發(fā)表了一篇題為“小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的T細(xì)胞浸潤驅(qū)動tau病神經(jīng)變性”的論文，報告了他們的發(fā)現(xiàn)，其中他們得出結(jié)論：“因此，我們的結(jié)果揭示了與激活的小膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)的tau蛋白病和神經(jīng)變性相關(guān)的免疫中樞。和T細(xì)胞反應(yīng)，這可以作為預(yù)防阿爾茨海默病和原發(fā)性tau病中神經(jīng)變性的治療靶點。”

與Holtzman一起，研究團(tuán)隊包括第一作者、神經(jīng)病學(xué)講師XiaoyingChen博士、病理學(xué)和免疫學(xué)校友教授MaximN.Artyomov博士以及副教授JasonD.Ulrich博士。神經(jīng)病學(xué)和同事們。

阿爾茨海默病的發(fā)展分為兩個主要階段。首先，β-淀粉樣蛋白斑塊開始形成。這些斑塊可以積聚數(shù)十年，而不會對大腦健康產(chǎn)生明顯影響。但最終，tau蛋白也開始聚集，標(biāo)志著第二階段的開始。從那時起，疾病迅速惡化：大腦萎縮，神經(jīng)細(xì)胞死亡，神經(jīng)退行性病變蔓延，人們開始出現(xiàn)思考和記憶困難。正如作者總結(jié)的那樣，“β-淀粉樣蛋白在細(xì)胞外沉積為神經(jīng)炎斑塊，細(xì)胞內(nèi)過度磷酸化、聚集的tau蛋白在細(xì)胞內(nèi)積累為神經(jīng)原纖維纏結(jié)，這是阿爾茨海默病的兩個特征。”

近兩打針對免疫系統(tǒng)的實驗性療法正在進(jìn)行阿爾茨海默病的臨床試驗，這反映出人們越來越認(rèn)識到免疫過程在導(dǎo)致大腦損傷的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，從而導(dǎo)致混亂、記憶喪失和其他衰弱癥狀。“先天免疫反應(yīng)代表了一些神經(jīng)退行性疾病發(fā)生和進(jìn)展的常見途徑，”作者寫道。然而，他們承認(rèn)，“到目前為止，人們對適應(yīng)性免疫反應(yīng)的程度或作用及其在β-淀粉樣蛋白或tau蛋白病理存在下與先天免疫反應(yīng)的相互作用知之甚少。”

許多正在開發(fā)的以免疫為重點的阿爾茨海默病藥物都是針對小膠質(zhì)細(xì)胞(大腦的常駐免疫細(xì)胞)的，如果它們在錯誤的時間或以錯誤的方式被激活，就會損傷腦組織。作者進(jìn)一步解釋說：“阿爾茨海默病患者的大腦中存在神經(jīng)炎癥，許多研究都集中在細(xì)胞和分子的變化以及小膠質(zhì)細(xì)胞的作用上，小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦發(fā)育和進(jìn)展過程中先天免疫反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分。阿爾茨海默病。”

小膠質(zhì)細(xì)胞及其在阿爾茨海默病中的作用已得到深入研究。隨著淀粉樣斑塊的形成，細(xì)胞被激活并出現(xiàn)功能障礙，一旦tau蛋白開始聚集，細(xì)胞就會變得更加活躍。小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙會加劇神經(jīng)退行性變并加速病程。

陳想知道其他研究較少的免疫細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病中的作用。在報告的研究中，陳和同事分析了經(jīng)過基因工程改造的小鼠大腦中的免疫細(xì)胞，這些小鼠的大腦中的免疫細(xì)胞被基因工程改造以模仿人類阿爾茨海默病的不同方面，尋找在疾病過程中發(fā)生的免疫細(xì)胞群的變化。“......我們系統(tǒng)地比較了小鼠大腦中淀粉樣蛋白沉積或tau蛋白聚集和神經(jīng)退行性疾病的免疫環(huán)境，”該團(tuán)隊評論道。

他們發(fā)現(xiàn)，與人類疾病的早期階段相似，兩種小鼠品系形成了廣泛的淀粉樣蛋白沉積物，但沒有出現(xiàn)腦萎縮。第三種菌株代表后期階段，在9.5個月大時出現(xiàn)tau蛋白纏結(jié)、腦萎縮、神經(jīng)變性和行為缺陷。研究人員對第四種小鼠品系進(jìn)行了研究以進(jìn)行比較，該品系不會出現(xiàn)淀粉樣斑塊、tau蛋白纏結(jié)或認(rèn)知障礙。

研究人員發(fā)現(xiàn)，tau小鼠大腦中的T細(xì)胞比淀粉樣蛋白小鼠或?qū)φ招∈蟮拇竽X中的T細(xì)胞多得多。值得注意的是，T細(xì)胞在大腦退化最嚴(yán)重、小膠質(zhì)細(xì)胞濃度最高的部分最為豐富。死于阿爾茨海默病的人大腦中tau蛋白聚集和神經(jīng)退行性變的部位，T細(xì)胞也同樣豐富。“我們還在tau蛋白病小鼠模型和阿爾茨海默病患者的腦樣本中發(fā)現(xiàn)了適應(yīng)性免疫反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞存在于腦實質(zhì)中，而且它們的富集與腦萎縮的嚴(yán)重程度高度相關(guān)。”

其他小鼠研究表明，這兩種免疫細(xì)胞共同作用，創(chuàng)造了一個容易造成神經(jīng)元損傷的炎癥環(huán)境。小膠質(zhì)細(xì)胞釋放分子化合物，將T細(xì)胞從血液中吸引到大腦中并激活它們;T細(xì)胞釋放化合物，將小膠質(zhì)細(xì)胞推向更促炎的模式。

消除小膠質(zhì)細(xì)胞或T細(xì)胞可以打破兩者之間的毒性聯(lián)系，并顯著減少對大腦的損害。例如，當(dāng)給tau小鼠注射抗體來消耗其T細(xì)胞時，它們大腦中的炎癥小膠質(zhì)細(xì)胞減少，神經(jīng)退行性變和萎縮減少，并且執(zhí)行諸如筑巢和記住最近事物等任務(wù)的能力得到提高。科學(xué)家們表示：“T細(xì)胞的去除和調(diào)節(jié)挽救了腦萎縮，并強(qiáng)調(diào)T細(xì)胞在神經(jīng)退行性變中發(fā)揮著重要作用。”他們指出，集體結(jié)果提供了“……直接證據(jù)表明，打破激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和浸潤性T細(xì)胞之間與神經(jīng)退行性變相關(guān)的免疫中樞，可以有效預(yù)防神經(jīng)退行性變并減少認(rèn)知能力下降。”

“讓我非常興奮的是，如果阻止T細(xì)胞進(jìn)入大腦，就可以阻止大部分神經(jīng)退行性變，”霍爾茨曼說。“科學(xué)家們投入了大量精力來尋找通過影響tau蛋白或小膠質(zhì)細(xì)胞來預(yù)防神經(jīng)退行性變的療法。作為一個社區(qū)，我們還沒有研究如何利用T細(xì)胞來預(yù)防神經(jīng)退行性變。這凸顯了一個需要更好地理解和治療探索的新領(lǐng)域。”

作者進(jìn)一步指出，“繪制小膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞之間疾病狀態(tài)特異性的相互聯(lián)系，包括它們的信號通訊、呈遞抗原和病理生理反應(yīng)，將是建立獨特的治療干預(yù)措施以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)腦萎縮和tau蛋白病中的神經(jīng)變性。”

在隨附的《新聞與觀點》中，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳仔神經(jīng)科學(xué)研究所神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)系的IanH.Guldner博士和TonyWyss-Coray評論說，新報道的研究“……越來越多的研究表明，大腦中的特化T細(xì)胞不僅對生理功能至關(guān)重要，而且在衰老和神經(jīng)退行性疾病中也具有調(diào)節(jié)和毒性作用。”

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