物理上相互結(jié)合的蛋白質(zhì)通常參與相似的生物學(xué)功能的執(zhí)行，并在健康和疾病的有機(jī)體水平上形成相似的表型。蛋白質(zhì)相互作用組——所有可能的蛋白質(zhì)相互作用的網(wǎng)絡(luò)——構(gòu)成了一個重要的中間步驟，可以彌合基因型和表型之間通常難以跨越的鴻溝，并且是識別藥物靶點(diǎn)的關(guān)鍵。
OpenTargets的科學(xué)家、歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的歐洲生物信息學(xué)研究所(EMBL-EBI)和葛蘭素史克開展的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了與21個治療領(lǐng)域的1000多種人類特征相關(guān)的基因，表明該過程可以精確定位藥物靶標(biāo)或與疾病相關(guān)的基因.該研究使用相互作用的人類蛋白質(zhì)圖譜揭示了疾病的共同基礎(chǔ)。通過闡明遺傳機(jī)制與人類特征和疾病之間的聯(lián)系，該方法可以潛在地優(yōu)先考慮藥物發(fā)現(xiàn)的候選目標(biāo)，并確定重新利用現(xiàn)有藥物的機(jī)會。
研究結(jié)果發(fā)表在2月23日的《自然遺傳學(xué)》雜志上，文章標(biāo)題為“遺傳關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)展定義了人類細(xì)胞生物學(xué)的多效性圖譜”。
“這是我們的一個OpenTargets協(xié)作信息學(xué)項(xiàng)目的一個激動人心的展示，該項(xiàng)目為新目標(biāo)發(fā)現(xiàn)和藥物再利用產(chǎn)生了一系列新見解，并通過共享的生物學(xué)過程讓我們了解罕見疾病和常見疾病之間的聯(lián)系，”OpenTargets信息學(xué)科學(xué)總監(jiān)EllenMcDonagh博士說。
全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)將遺傳藍(lán)圖和疾病表型聯(lián)系起來。要確定基因如何導(dǎo)致疾病，了解蛋白質(zhì)功能至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈兪侨魏渭?xì)胞中的主力軍。
結(jié)合來自不同來源的證據(jù)，包括EMBL-EBI的IntAct數(shù)據(jù)庫、Reactome和Signor，當(dāng)前的研究繪制了人類蛋白質(zhì)相互作用組圖。這使研究人員能夠識別通過GWAS研究具有遺傳關(guān)聯(lián)的相互作用蛋白質(zhì)組。
因聯(lián)想而內(nèi)疚
當(dāng)對一種新型蛋白質(zhì)的功能知之甚少時，識別其結(jié)合伙伴可以揭示它所涉及的生物學(xué)過程，為新型或替代治療靶點(diǎn)提供線索。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了73個蛋白質(zhì)簇與不止一種性狀或疾病有關(guān)，這種現(xiàn)象稱為多效性。多效性關(guān)系對于藥物發(fā)現(xiàn)來說是無價的，因?yàn)樗鼈儽砻饕环N疾病的治療何時可能對另一種疾病有效。多效性還可以指出避免可能引發(fā)副作用的目標(biāo)。
“相互作用組確定了一些已知的關(guān)聯(lián)，例如心血管疾病和脂蛋白或膽固醇測量，”OpenTargets和EMBL-EBI的博士后研究員InigoBarrioHernandez博士說。“但我們也發(fā)現(xiàn)了一些意想不到的關(guān)聯(lián)。例如，interactome突出了十種呼吸道和皮膚免疫相關(guān)疾病共有的三個蛋白質(zhì)簇。這非常令人興奮，因?yàn)槲覀儸F(xiàn)在有了一些生物學(xué)支持，可以重新利用已被證明可安全治療相關(guān)疾病的現(xiàn)有藥物。”
追根溯源
蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)展也是一種有用的工具，可用于衡量基因在通過GWAS識別的位點(diǎn)的相對重要性，GWAS比較具有特定特征或疾病的個體與對照受試者之間人類基因組的常見變異。為了找到疾病的根本原因，OpenTarget的“基因座到基因機(jī)器學(xué)習(xí)評分”等方法可以預(yù)測與性狀和疾病相關(guān)的潛在致病基因和蛋白質(zhì)。該分?jǐn)?shù)考慮了從共同變異點(diǎn)到感興趣基因的距離以及該區(qū)域DNA的結(jié)構(gòu)，以優(yōu)先考慮相關(guān)的致病基因。
以炎癥性腸病(IBD)為例，研究人員表明，相互作用組可用于尋找最有可能導(dǎo)致疾病的蛋白質(zhì)。
“這項(xiàng)工作連接了許多生物學(xué)領(lǐng)域，包括統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物信息學(xué)，”蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院副教授、EMBL-EBI前組長PedroBeltrao博士說。“它匯集了來自O(shè)penTargets和EMBL-EBI的團(tuán)隊(duì)，并強(qiáng)調(diào)了跨學(xué)科合作的價值。”
McDonagh說：“現(xiàn)在正在進(jìn)一步開發(fā)，以提供組織和細(xì)胞類型特異性網(wǎng)絡(luò)，以幫助進(jìn)一步確定疾病治療目標(biāo)的優(yōu)先級。”
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