意外發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致YAP融合驅(qū)動(dòng)癌癥的治療得到改善

辛辛那提兒童腦腫瘤中心的專家在研究一種罕見(jiàn)但致命的腦腫瘤時(shí)做出的意外發(fā)現(xiàn)也可能導(dǎo)致對(duì)其他幾種癌癥的治療得到改善，這些癌癥具有共同的影響因素，稱為YAP融合蛋白。

研究結(jié)果于2年2023月15日發(fā)表在《自然細(xì)胞生物學(xué)》上，由共同第一作者胡曉華博士和吳小平博士以及通訊作者、腦腫瘤中心科學(xué)主任陸青理查德博士領(lǐng)導(dǎo)。這項(xiàng)工作還包括來(lái)自辛辛那提、克利夫蘭、西雅圖、中國(guó)上海和波蘭華沙的<>位合著者的貢獻(xiàn)。

研究小組正在研究為什么在被診斷患有室管膜瘤(EPN)的兒童中會(huì)發(fā)生致命的結(jié)果，EPN是一種發(fā)生在大腦和脊柱中的罕見(jiàn)癌癥。在美國(guó)，每年約有1，100人被診斷出患有EPN，其中包括約250名兒童。

成年人通常會(huì)經(jīng)歷這些腫瘤沿著脊髓發(fā)展，在許多情況下，它們可以通過(guò)手術(shù)切除?？傮w而言，根據(jù)國(guó)家癌癥研究所和美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)的數(shù)據(jù)，這種類型的癌癥的五年生存率接近84%。

然而，患有EPN的兒童更容易在大腦中發(fā)展腫瘤。雖然可以通過(guò)手術(shù)切除的腫瘤存活率很高，但大約三分之一的EPN患兒盡管進(jìn)行了手術(shù)，放療和化療，但仍會(huì)復(fù)發(fā)。對(duì)于這些孩子來(lái)說(shuō)，復(fù)發(fā)幾乎總是致命的。

EPN腫瘤的確切原因尚不完全清楚。然而，患有遺傳性遺傳病(包括Turcot綜合征和2型神經(jīng)纖維瘤病(NF2))的兒童患這種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。

關(guān)于YAP融合蛋白的新數(shù)據(jù)打開(kāi)了大門(mén)

以前的研究已經(jīng)表明，一組EPN腫瘤的生長(zhǎng)在很大程度上是由YAP融合蛋白的形成驅(qū)動(dòng)的?；験AP1本身產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)，阻斷另一種稱為HIPPO的基因的腫瘤抑制能力。但近年來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)完整的YAP蛋白家族，這些蛋白是由YAP1與其他基因融合產(chǎn)生的，以促進(jìn)更具侵略性的癌癥腫瘤生長(zhǎng)。YAP融合蛋白已在皮膚癌，乳腺癌和各種稱為肉瘤的軟組織腫瘤的亞型中檢測(cè)到。

這項(xiàng)新研究表明，YAP融合蛋白以與許多科學(xué)家想象的不同方式破壞身體的癌癥防御。這些融合的YAP蛋白不是簡(jiǎn)單地增強(qiáng)YAP1活性，而是觸發(fā)細(xì)胞核中“凝聚物”的形成，這些凝聚物為驅(qū)動(dòng)腦細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤形成提供了平臺(tái)。

通過(guò)研究這些平臺(tái)的組件，研究小組了解到，可以通過(guò)阻斷稱為BRD4的基因表達(dá)調(diào)節(jié)因子的功能來(lái)防止它們形成腫瘤。這種蛋白質(zhì)被稱為轉(zhuǎn)錄因子，會(huì)發(fā)送關(guān)鍵信號(hào)以激活核凝聚物中的其他致癌基因。

該團(tuán)隊(duì)在誘導(dǎo)發(fā)生類似于人類EPN的腫瘤的小鼠中測(cè)試他們的想法時(shí)取得了早期的概念驗(yàn)證成功。用兩種不同的BRD4抑制劑治療的小鼠比未接受抑制劑的小鼠存活時(shí)間更長(zhǎng)。

這對(duì)EPN患者意味著什么?

可能需要幾年的安全性測(cè)試和相關(guān)工作才能啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，以衡量用BRD4抑制劑治療EPN患者的益處和風(fēng)險(xiǎn)。然而，到目前為止，這種癌癥存活的主要途徑取決于成功的手術(shù)。傳統(tǒng)形式的化療對(duì)復(fù)發(fā)病例幾乎沒(méi)有益處。

我們的研究結(jié)果表明，靶向生物分子凝聚物最終可能證明有利于治療復(fù)發(fā)的EPN，“Lu說(shuō)。“但首先，需要更多的研究來(lái)建立這些發(fā)現(xiàn)。

盧青，博士，腦腫瘤中心科學(xué)主任

這對(duì)其他類型的癌癥意味著什么?

通過(guò)建立一種減緩一種形式的YAP融合介導(dǎo)癌癥生長(zhǎng)的成功方法，該研究意味著類似的方法可能適用于其他類型的癌癥。

“我們的研究表明，靶向聯(lián)合分子過(guò)程可以降低YAP融合蛋白刺激腫瘤生長(zhǎng)的能力，而不是試圖阻止基因融合的發(fā)生，”Lu說(shuō)。

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