許多神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病(PD)，是由幾個基因突變(即多基因)的綜合作用引起的。盡管以前的研究已經(jīng)確定了一些導致PD家族性或散發(fā)性病例的基因，但我們仍然遠遠不知道導致這種復雜疾病的整個基因譜。
德克薩斯兒童醫(yī)院和貝勒醫(yī)學院的Jan和Dan Duncan神經(jīng)學研究所的研究人員最近開發(fā)了一種綜合功能基因組學方法，導致發(fā)現(xiàn)了50個基因，這些基因首次被證明可以改變疾病動物模型中的PD病理學。該研究發(fā)表在《人類分子遺傳學》上。
該研究由貝勒學院教授、鄧肯NRI研究員胡安·博塔斯博士領導。該研究的亮點是該團隊開發(fā)的一種新的多學科高通量方法，用于鑒定和功能驗證數(shù)十個PD致病和神經(jīng)保護基因。
通常，識別和功能驗證基因在遺傳性疾病中的作用需要幾年的時間，這對于像PD這樣的多基因疾病來說是一項特別繁重的任務。通過在單一篩選策略中集成多種計算和體內生物學方法，該團隊能夠在相當短的時間內鑒定和驗證許多PD基因候選者。
自2005年以來，全基因組關聯(lián)研究(GWAS)已被用于分析大量個體的基因組，以識別在統(tǒng)計學上與復雜遺傳性疾病風險增加相關的基因組變異。雖然這種方法揭示了可能與特定疾病潛在相關的遺傳位點/基因變異，但有必要在培養(yǎng)細胞中進一步深入的體外和/或在動物模型中進行體內研究，以證明這些變異在疾病發(fā)病機制中的生物學參與，這是勞動密集型和耗時的過程。
近年來，已經(jīng)開發(fā)了一種稱為轉錄組全關聯(lián)研究(TWAS)的新方法來預測復雜疾病的遺傳風險。將TWAS和GWAS與機器學習算法相結合，使研究人員深入了解了這些變體的潛在功能。然而，通過這兩種方法鑒定的基因需要進一步的實驗驗證。
為了加快基因驗證過程，本研究的主要作者，研究生李佳陽等人開發(fā)了一種多步驟方法，結合了幾種計算和體內驗證方法。
“首先，我們通過GWAS和TWAS提名了160個潛在的PD候選基因，使用其他最先進的計算工具對其進行了進一步分析，并產(chǎn)生了80個高置信度的PD基因，”李說。“其次，我們通過評估這些候選者的表達模式是否在PD患者的腦和血液轉錄組中改變，在這些候選者和PD相關病理學之間建立了聯(lián)系。最后，為了評估這些候選者之間的功能關系并評估它們參與的生物途徑，我們進行了幾次計算機和體內分析，最終產(chǎn)生了50個PD風險基因和14個潛在的神經(jīng)保護基因。
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