許多神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病(PD)，是由幾個(gè)基因突變(即多基因)的綜合作用引起的。盡管以前的研究已經(jīng)確定了一些導(dǎo)致PD家族性或散發(fā)性病例的基因，但我們?nèi)匀贿h(yuǎn)遠(yuǎn)不知道導(dǎo)致這種復(fù)雜疾病的整個(gè)基因譜。
德克薩斯兒童醫(yī)院和貝勒醫(yī)學(xué)院的Jan和Dan Duncan神經(jīng)學(xué)研究所的研究人員最近開發(fā)了一種綜合功能基因組學(xué)方法，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了50個(gè)基因，這些基因首次被證明可以改變疾病動(dòng)物模型中的PD病理學(xué)。該研究發(fā)表在《人類分子遺傳學(xué)》上。
該研究由貝勒學(xué)院教授、鄧肯NRI研究員胡安·博塔斯博士領(lǐng)導(dǎo)。該研究的亮點(diǎn)是該團(tuán)隊(duì)開發(fā)的一種新的多學(xué)科高通量方法，用于鑒定和功能驗(yàn)證數(shù)十個(gè)PD致病和神經(jīng)保護(hù)基因。
通常，識(shí)別和功能驗(yàn)證基因在遺傳性疾病中的作用需要幾年的時(shí)間，這對(duì)于像PD這樣的多基因疾病來說是一項(xiàng)特別繁重的任務(wù)。通過在單一篩選策略中集成多種計(jì)算和體內(nèi)生物學(xué)方法，該團(tuán)隊(duì)能夠在相當(dāng)短的時(shí)間內(nèi)鑒定和驗(yàn)證許多PD基因候選者。
自2005年以來，全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已被用于分析大量個(gè)體的基因組，以識(shí)別在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與復(fù)雜遺傳性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的基因組變異。雖然這種方法揭示了可能與特定疾病潛在相關(guān)的遺傳位點(diǎn)/基因變異，但有必要在培養(yǎng)細(xì)胞中進(jìn)一步深入的體外和/或在動(dòng)物模型中進(jìn)行體內(nèi)研究，以證明這些變異在疾病發(fā)病機(jī)制中的生物學(xué)參與，這是勞動(dòng)密集型和耗時(shí)的過程。
近年來，已經(jīng)開發(fā)了一種稱為轉(zhuǎn)錄組全關(guān)聯(lián)研究(TWAS)的新方法來預(yù)測(cè)復(fù)雜疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。將TWAS和GWAS與機(jī)器學(xué)習(xí)算法相結(jié)合，使研究人員深入了解了這些變體的潛在功能。然而，通過這兩種方法鑒定的基因需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
為了加快基因驗(yàn)證過程，本研究的主要作者，研究生李佳陽(yáng)等人開發(fā)了一種多步驟方法，結(jié)合了幾種計(jì)算和體內(nèi)驗(yàn)證方法。
“首先，我們通過GWAS和TWAS提名了160個(gè)潛在的PD候選基因，使用其他最先進(jìn)的計(jì)算工具對(duì)其進(jìn)行了進(jìn)一步分析，并產(chǎn)生了80個(gè)高置信度的PD基因，”李說。“其次，我們通過評(píng)估這些候選者的表達(dá)模式是否在PD患者的腦和血液轉(zhuǎn)錄組中改變，在這些候選者和PD相關(guān)病理學(xué)之間建立了聯(lián)系。最后，為了評(píng)估這些候選者之間的功能關(guān)系并評(píng)估它們參與的生物途徑，我們進(jìn)行了幾次計(jì)算機(jī)和體內(nèi)分析，最終產(chǎn)生了50個(gè)PD風(fēng)險(xiǎn)基因和14個(gè)潛在的神經(jīng)保護(hù)基因。
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