腫瘤學的主要挑戰(zhàn)之一是開發(fā)針對 KRAS 癌基因的藥物。這些致癌基因——突變時會導致癌癥的基因——導致了四分之一的人類癌癥，包括死亡率最高的三種腫瘤類型：肺腺癌、結(jié)直腸癌和胰腺導管腺癌。
盡管 KRAS 致癌基因已在 40 年前由 Mariano Barbacid 的小組發(fā)現(xiàn)，但第一款針對它們的藥物——Sotorasib，Amgen——僅在一年前獲得 FDA 的批準。與這一里程碑一樣重要的是，Sotorasib 僅對攜帶 KRAS 癌基因中存在的多種突變之一的腫瘤起作用，因此其臨床影響有限。此外，用這種藥物治療的患者在治療后幾個月內(nèi)就會產(chǎn)生耐藥性。
RAF1和肺腺癌
除了開發(fā)針對 KRAS 的藥物之外，目前最活躍的研究領域之一是尋求確定負責傳輸 KRAS 致癌信號的蛋白質(zhì)抑制劑，例如 RAF1。
在這方面，Mariano Barbacid 的實驗室使用忠實再現(xiàn)人類肺腺癌的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，四年前證明，消除 RAF1 蛋白可誘導大多數(shù)腫瘤消退，而沒有明顯的毒性作用。
目標：降低 RAF1
這些觀察結(jié)果引起了人們對尋找能夠降解 RAF1 的藥物的極大興趣。今天發(fā)表在Molecular Cell上的一項新研究的結(jié)果為設計 RAF1 降解劑打開了機會之窗，這些降解劑無論是單獨使用還是與 KRAS 抑制劑聯(lián)合使用，都可以對由 KRAS 致癌基因誘導的肺腺癌患者產(chǎn)生重要的治療效果。
確定 RAF1 的三維結(jié)構是實現(xiàn)這一目標的關鍵一步，因為它揭示了藥物可以化學錨定的蛋白質(zhì)部分，并促進其被細胞機制破壞(細胞具有降解的清潔機制有缺陷或無用的蛋白質(zhì))。
負責這項工作的主要研究人員是來自 CNIO 的 Sara García-Alonso 和來自哥本哈根大學分子與結(jié)構生物學小組的 Pablo Mesa。
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