貝勒醫(yī)學(xué)院、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所的研究人員以及圣路易斯華盛頓大學(xué)的臨床醫(yī)生已經(jīng)確定了三陰性乳腺癌 (TNBC) 中與化療耐藥相關(guān)的生物標(biāo)志物。該研究發(fā)表在《癌癥發(fā)現(xiàn)》雜志上，由美國國家癌癥研究所的臨床蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤分析聯(lián)盟 (CPTAC) 資助。
“TNBC 是最難治療的乳腺癌形式，標(biāo)準(zhǔn)治療需要多種化療藥物，不幸的是，這些藥物往往無法治愈患者，”第一作者和共同通訊作者、萊斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)助理教授 Meenakshi Anurag 博士說。貝勒的蘇史密斯乳房中心。“我們必須開發(fā)預(yù)測反應(yīng)的方法，以便只提供有效的治療。此外，對標(biāo)準(zhǔn)藥物沒有反應(yīng)的患者需要全新的治療方法。治療替代方案的發(fā)現(xiàn)將取決于對 TNBC 如何出現(xiàn)的新見解。”
研究小組使用他們之前開發(fā)的一種稱為“微尺度蛋白質(zhì)組學(xué)”的創(chuàng)新分析方法(Satpathy 等人，2020 年)來分析在卡鉑和多西他賽聯(lián)合化療治療之前從 TNBC 患者身上采集的腫瘤活檢樣本。來自標(biāo)準(zhǔn) DNA 和 RNA 測序方法的數(shù)據(jù)與基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸蛋白質(zhì)組學(xué)分析相結(jié)合，以得出治療反應(yīng)性與治療抗性腫瘤的更完整的分子畫像。
“預(yù)處理活組織檢查的蛋白質(zhì)組學(xué)分析獨(dú)特地揭示了與治療抗性相關(guān)的代謝途徑，包括脂肪酸代謝，”Anurag 說，他也是貝勒大學(xué) Dan L Duncan 綜合癌癥中心的成員。當(dāng)研究小組同時(shí)考慮蛋白質(zhì)組學(xué)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)時(shí)，他們觀察到對化療的敏感性以更高的 DNA 修復(fù)特征、干擾素 γ 信號傳導(dǎo)和免疫檢查點(diǎn)成分為標(biāo)志。這些數(shù)據(jù)表明，化療反應(yīng)的多組學(xué)預(yù)測指標(biāo)是可以實(shí)現(xiàn)的。
然后，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了分析，分析了治療反應(yīng)、染色體缺失或增加以及 mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)的一致減少或增加。這導(dǎo)致研究小組確定，位于 19q13.31-33 區(qū)域的第 19 號染色體上的缺失與對化療治療的耐藥性有關(guān)。在該位置刪除的數(shù)百個(gè)基因中，DNA 連接酶基因 LIG1 的表達(dá)是在 mRNA 和蛋白質(zhì)水平上最常被抑制的基因之一。在模型系統(tǒng)和其他 TNBC 數(shù)據(jù)集中，LIG1 的表達(dá)缺失和/或缺失與選擇性卡鉑耐藥性和不良臨床結(jié)果相關(guān)。
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