是否有人患上帕金森病可能是一場納米級的游戲。
最近的一項(xiàng)研究表明，溶酶體中的脂肪酸鏈僅比正常長度鏈長半納米——不到 DNA 分子直徑的一半——與戈謝病的退行性形式有關(guān)，這是一種與帕金森病。
根據(jù)發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS) 上的研究，這些脂肪酸或脂鏈的長度可以解釋為什么一些GBA1 基因有害突變的患者永遠(yuǎn)不會(huì)患上帕金森病。
“患有帕金森病的人可能會(huì)積累這些特別粘的長鏈，并與α-突觸核蛋白相互作用，”運(yùn)動(dòng)障礙部 Ken 和 Ruth Davee 神經(jīng)病學(xué)系副教授 Joseph Mazzulli 博士說和該研究的資深作者。“我們假設(shè)沒有患帕金森氏癥的人不會(huì)積累這些長鏈，因此受到保護(hù)。”
GBA1 突變是帕金森病最常見的已知遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。基因中的單個(gè)突變導(dǎo)致大約 10% 的幾率患上帕金森氏癥，但是兩個(gè)突變——一個(gè)從父母雙方遺傳的——導(dǎo)致溶酶體貯積癥戈謝病，其特征是溶酶體不能處理糖基化脂肪酸和隨后這些脂肪酸鏈的積累。
一些但不是所有的戈謝病患者會(huì)發(fā)展出一種類似于帕金森病的疾病。這反映了 GBA1 突變導(dǎo)致帕金森病的不確定性，因此 Mazzulli 和他的合作者檢查了戈謝病的細(xì)胞模型，以闡明這種無法解釋的風(fēng)險(xiǎn)的來源。
在檢查這些細(xì)胞的溶酶體時(shí)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特殊的脂質(zhì)家族，它們異常長——相差十分之一到二分之一納米——并且特別具有神經(jīng)毒性。Mazzulli 說，這些脂質(zhì)會(huì)刺激 α-突觸核蛋白聚集體的形成，即與帕金森病癥狀相關(guān)的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)團(tuán)塊。
用降低長鏈脂質(zhì)水平的藥物處理細(xì)胞可減少 α-突觸核蛋白聚集體并逆轉(zhuǎn)神經(jīng)毒性表型，證實(shí)長鏈長度是一個(gè)有效因素。
此外，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶-B(一種在溶酶體中切割突觸核蛋白的蛋白質(zhì))除了存在長脂肪酸鏈外還需要失活才能產(chǎn)生神經(jīng)毒性表型。在源自患者的神經(jīng)元培養(yǎng)物中抑制組織蛋白酶 B 會(huì)阻止降脂藥物的保護(hù)作用。Mazzulli 說，這一新發(fā)現(xiàn)可能解釋了最近一項(xiàng)針對帕金森病患者的降脂藥物臨床試驗(yàn)失敗的原因。
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