慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL) 是成人中最常見(jiàn)的白血病。四分之一的新白血病病例是 CLL。早期 CLL 患者通常不需要治療，但對(duì)于那些患有侵襲性疾病或先前治療失敗的患者，可能需要采用靶向治療方法。一種這樣的靶向療法是 PI3K 抑制劑，它是阻斷控制細(xì)胞生長(zhǎng)的特定蛋白質(zhì)的藥物。
雖然這種治療已被證明對(duì)患者有益，但它通常會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的副作用，例如血細(xì)胞計(jì)數(shù)低、肝損傷、肺部炎癥或腸道問(wèn)題。莫菲特癌癥中心的研究人員希望更多地了解這種類(lèi)型的抑制劑如何與人體免疫系統(tǒng)協(xié)同工作，以確定是否有辦法預(yù)測(cè)或減輕相關(guān)的不良反應(yīng)。他們的研究結(jié)果發(fā)表在 7 月 14 日出版的美國(guó)血液學(xué)會(huì)期刊《血液進(jìn)展》上。
磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和存活的最重要的信號(hào)通路之一。當(dāng)被激活時(shí)，PI3K 通路有助于腫瘤生長(zhǎng)和對(duì)治療的抵抗。這就是為什么這條通路已成為幾種新抗癌藥物的靶標(biāo)，包括治療 CLL 的藥物。
對(duì)于這項(xiàng)研究，Moffitt 研究人員使用小鼠模型來(lái)評(píng)估三種 PI3K 抑制劑：兩種已獲得食品和藥物管理局批準(zhǔn)——idelalisib 和 duvelisib——以及一種研究藥物 umbralisib。
“這類(lèi) PI3K 抑制劑的毒性被認(rèn)為是免疫介導(dǎo)的，但我們對(duì)免疫系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生的事情導(dǎo)致這些反應(yīng)知之甚少，”研究作者兼研究科學(xué)家 Eva Sahakian 博士說(shuō)。莫菲特的免疫學(xué)計(jì)劃。“我們的研究試圖回答這個(gè)問(wèn)題，特別是研究這些藥物如何抑制調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞。”
調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Treg) 是一小部分細(xì)胞，通過(guò)靶向其他免疫細(xì)胞積極參與抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。它們被認(rèn)為在癌癥的進(jìn)展中起著重要作用，并且在 CLL 患者中普遍增加。
研究小組發(fā)現(xiàn)，雖然所有三種 PI3K 抑制劑都可有效治療 CLL，但 idelalisib 和 duvelisib 會(huì)導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的毒性增加，以及功能受損和 Treg 數(shù)量減少。然而，使用 umbralisib 可以很好地維持 Treg 的體積和功能。研究人員認(rèn)為，這是因?yàn)槌艘种?PI3K 之外，umbralisib 還是一種雙重抑制劑，它還針對(duì) CK1ε，一種調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和腫瘤生長(zhǎng)所必需的蛋白質(zhì)。
“我們的研究結(jié)果表明，在接受 PI3K 抑制劑治療后，CLL 患者出現(xiàn)的免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)可以通過(guò)添加 CK1ε 抑制劑來(lái)抵消。雙重 PI3K/CK1ε 抑制劑 umbralisib 為 CLL 患者提供了更好的安全性，”Javier Pinilla-Ibarz 說(shuō)，醫(yī)學(xué)博士，博士，研究作者，莫菲特惡性血液學(xué)系淋巴瘤科高級(jí)成員和主任。
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