費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)的研究人員已經(jīng)確定了稱為TAPBPR的伴侶分子的變體，該分子優(yōu)化了外來抗原在人群中的結(jié)合和呈遞。他們表示，這些發(fā)現(xiàn)可以在細(xì)胞治療和免疫等領(lǐng)域開啟新的應(yīng)用，在這些領(lǐng)域，對免疫系統(tǒng)的穩(wěn)健呈現(xiàn)非常重要。
“通過我們的研究獲得的知識可以指導(dǎo)設(shè)計(jì)具有定制HLA特異性和催化效率的工程TAPBPR變體，適用于體外和體內(nèi)的肽交換應(yīng)用，”計(jì)算和研究中心副教授NikolaosG.Sgourakis博士說。CHOP的基因組醫(yī)學(xué)。Sgourakis是該團(tuán)隊(duì)在ScienceAdvances上發(fā)表的論文的通訊作者，該論文的標(biāo)題是“MHC-I蛋白和分子伴侶之間的異種相互作用使HLA同種異型的廣泛庫中的配體交換成為可能。”
I類主要組織相容性復(fù)合體(MHC-I)蛋白存在于所有有頜脊椎動(dòng)物的細(xì)胞表面，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。MHC-I在細(xì)胞表面展示細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的肽片段，有效地將它們“呈遞”給免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)不斷掃描身體以尋找外來或有毒抗原。當(dāng)識別出外來肽時(shí)，它們會(huì)觸發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，使細(xì)胞毒性T細(xì)胞能夠消除入侵者。
對于要呈遞給免疫系統(tǒng)的肽，它需要加載到折疊的MHC-I蛋白上。有幾種分子促進(jìn)了這一過程，包括被稱為分子伴侶的蛋白質(zhì)，它有助于MHC-I折疊。正如作者指出的那樣，“MHC-I折疊和肽加載受復(fù)雜的細(xì)胞質(zhì)量控制。”
Tapasin和稱為TAPBPR的類似分子都是促進(jìn)MHC-I折疊和肽加載的分子伴侶。“免疫伴侶Tapasin和TAP結(jié)合蛋白相關(guān)(TAPBPR)在抗原肽優(yōu)化和新生I類主要組織相容性復(fù)合物(MHC-I)分子的質(zhì)量控制中起著關(guān)鍵作用，”該團(tuán)隊(duì)解釋說。由于TAPBPR在肽加載復(fù)合物(PLC)之外獨(dú)立發(fā)揮作用，因此它非常適合涉及肽交換的臨床應(yīng)用，例如在MHC-I分子上加載免疫原性肽并生成文庫以檢測識別肽或抗原的T細(xì)胞來自感染或癌細(xì)胞。“TAPBPR是tapasin的同系物，在PLC之外發(fā)揮作用，在pMHC-I優(yōu)化和質(zhì)量控制中起著補(bǔ)充作用，”該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)說道。
然而，作者指出，迄今為止，TAPBPR介導(dǎo)的肽交換僅適用于一組有限的人類MHC-I常見同種異型，即人類白細(xì)胞抗原(HLA)，其更廣泛的用途有限。“TAPBPR介導(dǎo)的肽交換僅在一組有限的常見HLA同種異型中得到證實(shí)，主要來自A02和A24超型，限制了這些技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的廣泛采用。”
隨著時(shí)間的推移，包括HLA-A、HLA-B和HLA-C在內(nèi)的HLA亞型已經(jīng)進(jìn)化，以至于并非所有等位基因都與TAPBPR相互作用良好。這一直是在分子伴侶的幫助下開發(fā)和增強(qiáng)新療法的障礙，因?yàn)橐恍〩LA同種異體不與這些分子相互作用。
為了解決這個(gè)問題，CHOP研究人員分析了三種不同的TAPBPR蛋白：一種來自人類，一種來自雞，一種來自小鼠。“盡管來自不同物種的TAPBPR的預(yù)測結(jié)構(gòu)非常相似，但不同的直系同源物是否可以介導(dǎo)人類MHC-I蛋白上的肽交換尚未得到解決，”他們指出。他們的研究表明，與人類TAPBPR不同，雞TAPBPR與其I類基因共同進(jìn)化，因此它在MHC-I同種異體中保持高親和力。在他們的分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)雞TAPBPR能夠與多種HLA同種異型發(fā)生反應(yīng)，其中許多不能與人類TAPBPR結(jié)合。他們還證明，TAPBPR可將空的MHC-I凹槽穩(wěn)定在“開放”構(gòu)象中，從而提高其對肽負(fù)載的親和力。
同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)與伊利諾伊大學(xué)ErikProcko博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員密切合作，使用深度突變掃描來表征100多個(gè)點(diǎn)突變對人類TAPBPR的影響，并發(fā)現(xiàn)了一個(gè)模仿雞序列的變體。與雞TAPBPR一樣，該變體增強(qiáng)了多種HLA類型之間的肽交換。
“盡管MHC-I分子的高度多態(tài)性使得設(shè)計(jì)‘通用’分子伴侶具有挑戰(zhàn)性，但我們的研究團(tuán)隊(duì)證明，TAPBPR的雞直系同源物和經(jīng)過微小調(diào)整的人類變體都可以增強(qiáng)多種疾病相關(guān)HLA之間的肽交換，”斯古拉基斯說。“這些TAPBPR直系同源物可用于各種癌癥免疫治療環(huán)境，以縮小肽譜并增加免疫原性。”
在他們的論文中，作者得出結(jié)論，“盡管MHC-I分子的高度多態(tài)性對‘通用’分子伴侶的工程化提出了挑戰(zhàn)，但我們證明了MHC-I上相對保守的TAPBPR結(jié)合表位以及設(shè)計(jì)和工程化非-現(xiàn)成的TAPBPR變體，只需進(jìn)行最少的調(diào)整，即可在所選的HLA同種異體上進(jìn)行肽交換。”此外，他們建議，“TAPBPR直系同源物也可用于各種癌癥免疫治療環(huán)境，以縮小肽譜，從而增加新表位的免疫原性。”
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