新研究揭示了常見遲發(fā)性小腦性共濟失調(diào)背后隱藏的遺傳異常

邁阿密大學米勒醫(yī)學院、麥吉爾大學和其他機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF14 基因中一種隱蔽的遺傳變異，稱為 DNA 串聯(lián)重復擴增，導致一種常見形式的遲發(fā)性小腦性共濟失調(diào)，一種大腦干擾協(xié)調(diào)運動的障礙。串聯(lián)重復擴增僅在 50 種情況下發(fā)現(xiàn)，包括弗里德賴希共濟失調(diào)和亨廷頓舞蹈病，但研究人員認為它們可以解釋許多其他情況。

該論文“Deep Intronic FGF14 GAA Repeat Expansion in Late-Onset Cerebellar Ataxia”于 12 月 14 日在線發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志上。這些發(fā)現(xiàn)可能會為患有遲發(fā)性共濟失調(diào)的患者帶來新的診斷和治療方法。

John P. Hussman 人類基因組學研究所聯(lián)合主任、首席基因組學官 Stephan Züchner 醫(yī)學博士說：“這種形式的共濟失調(diào)對生命中的人造成影響的時間相對較晚，而且?guī)缀鯖]有治療方法。”米勒醫(yī)學院和該研究的共同資深作者。“但現(xiàn)在，我們知道這種疾病是由單個基因引起的，這應(yīng)該會帶來巨大的治療進展。”

遲發(fā)性共濟失調(diào)主要集中在特定人群中，包括法裔加拿大人。共同資深作者 Bernard Brais，MDCM，哲學碩士，博士，蒙特利爾麥吉爾大學罕見神經(jīng)疾病組主任，治療了許多患有這種疾病的患者。他在共濟失調(diào)和相關(guān)疾病以及魁北克省患者和家屬的研究登記方面的專業(yè)知識是該研究成功的基礎(chǔ)。

在 FGF14 基因中發(fā)現(xiàn)了遲發(fā)性共濟失調(diào)擴張，該基因與細胞生長、組織修復和其他任務(wù)有關(guān)。雖然對該基因進行了深入研究，但沒有人見過這些重復擴增，這主要是因為 RNA 在細胞中的處理方式。

RNA可以分為兩類：外顯子和內(nèi)含子。蛋白質(zhì)的外顯子代碼;內(nèi)含子在外顯子之間包含非編碼 RNA。由于內(nèi)含子是從編碼 RNA 鏈中剪接出來的，因此很難確定內(nèi)含子序列(例如 FGF14 的重復擴增)如何影響蛋白質(zhì)生產(chǎn)。

在這項研究中，邁阿密和蒙特利爾的團隊對來自法裔加拿大人、德國人、澳大利亞人和印度人家庭的完整基因組進行了測序，應(yīng)用一種新的、先進的計算機算法來識別重復擴展。Matt Danzi 博士是 Züchner 博士實驗室的副科學家，也是該論文的共同主要作者，他發(fā)現(xiàn)了患者基因組中的關(guān)鍵異常。共同主要作者、麥吉爾大學研究員 David Pellerin 醫(yī)學博士證實并描述了患者體內(nèi)這些不尋常的非蛋白質(zhì)編碼重復擴增。

Züchner 博士和他的團隊在解決罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病的遺傳謎團方面贏得了廣泛的聲譽。在這種情況下，他們可以及早使用先進的軟件工具，并準備了獨特的健康對照數(shù)據(jù)庫，使他們能夠提高短讀基因組測序的能力，以識別隱藏的內(nèi)含子變異。后來，邁阿密和蒙特利爾團隊使用長讀長測序來證實他們的發(fā)現(xiàn)。接下來的步驟之一是了解這些擴展如何破壞 FGF14。

“據(jù)我們所知，這些重復性擴增只會讓基因難以以正常水平表達，”Danzi 博士說。“受影響的 DNA 和 RNA 變得比平常大得多，并干擾正常的 RNA 加工。細胞最終得到的蛋白質(zhì)比它們需要的少得多。”

這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)引發(fā)了一系列圍繞 FGF14 和遲發(fā)性共濟失調(diào)的活動。確定該病癥的遺傳驅(qū)動因素將為科學家和臨床醫(yī)生提供診斷更多患者的重要工具。目前的努力已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 500 多個具有變異的家庭，后續(xù)研究可能會使這個數(shù)字超過一千個。FGF14 的重復擴增可能被證明是遲發(fā)性共濟失調(diào)的最??常見形式。

此外，識別一個基因的異常意味著研究人員可以開始開發(fā)新的診斷測試、動物模型，并最終開發(fā)治療方法來對抗它。正在開發(fā)的針對 Friedreich 共濟失調(diào)的治療方法可用于治療 FGF14 擴增的患者?；颊咭部赡苁芤嬗谝环N名為 4-氨基吡啶的藥物，該藥物已被用于治療其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

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