該研究由張文斌教授(北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院、北京人工智能研究院)和方靜博士(北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院)領(lǐng)導(dǎo)。單域蛋白索烷是指兩個(gè)機(jī)械連鎖的多肽環(huán)，協(xié)同折疊成緊湊完整的結(jié)構(gòu)，這在自然界極為罕見(jiàn)。這種設(shè)計(jì)是通過(guò)重新連接次級(jí)基序之間的連接以引入人工纏結(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，并且通過(guò)細(xì)胞中一系列程序化的簡(jiǎn)化翻譯后處理事件輕松完成合成，而無(wú)需任何額外的體外反應(yīng)。
單域索烷cat-DHFR得到了徹底的表征。來(lái)自組合SDS-PAGE、SEC、LC-MS、IMS-MS和蛋白水解消化實(shí)驗(yàn)的證據(jù)明確證明了其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。cat-DHFR表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗聚集特性，并且Tm比線性對(duì)照高6°C。雖然cat-DHFR由于對(duì)底物和輔因子的親和力降低而導(dǎo)致催化活性降低，但其熱彈性比l-DHFR更好。即使在70°C孵育10分鐘后，cat-DHFR仍保留超過(guò)70%的催化活性，而線性對(duì)照幾乎失去了所有活性。研究小組預(yù)計(jì)，這種方法可以普遍適用于其他單域蛋白，包括那些與DHFR折疊相似或折疊完全不同的蛋白。這些單域蛋白質(zhì)鏈烷的可用性有助于闡明拓?fù)鋵?duì)結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系的影響。結(jié)果進(jìn)一步表明，可以將當(dāng)前的線性蛋白質(zhì)宇宙映射到具有保存完好的功能和額外益處的單域蛋白質(zhì)鏈中，為蛋白質(zhì)分子開(kāi)辟新領(lǐng)域。這些拓?fù)涞鞍踪|(zhì)超越了天然蛋白質(zhì)分子的線性范式，是多鏈、多維分子，具有拓?fù)涞墓δ軆?yōu)勢(shì)、豐富的設(shè)計(jì)可能性和優(yōu)異的可進(jìn)化性。作為一類新型蛋白質(zhì)分子，它們具有廣泛應(yīng)用的巨大潛力，包括但不限于工業(yè)酶、抗體、細(xì)胞因子和生物材料。
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