研究人員確定骨髓惡性腫瘤的潛在靶點

費城兒童醫(yī)院 (CHOP) 的研究人員發(fā)現了一種分子，該分子在骨髓惡性腫瘤的翻譯后修飾和激活中發(fā)揮作用，使其成為潛在的治療靶點。研究結果今天發(fā)表在《臨床研究雜志》上。

一組稱為 RAS 蛋白的蛋白質控制信號通路，這些通路調節(jié)正常細胞生長的幾個重要方面，當失調時，惡性轉化。RAS 通路上的蛋白質突變是癌癥中最普遍的致癌驅動因素之一，因此研究人員一直對靶向該通路以破壞癌細胞的生長感興趣。KRAS 和 NRAS 基因的突變經常在骨髓疾病 (15%–60%) 中發(fā)現，包括急性髓性白血病(AML) 和慢性粒單核細胞白血病 (CMML)。

RAS 蛋白僅在與細胞膜結合時才傳播信號;當脂肪分子(稱為脂質)被添加到 RAS 蛋白中時，就會發(fā)生這種情況，從而使其能夠跨細胞膜運輸。跨膜運輸的周期非?？?，每 10 到 20 分鐘發(fā)生一次。CHOP 團隊決定通過確定促進這一過程的目標來探索抑制這種膜運輸的潛力。

在這樣做的過程中，研究人員發(fā)現一種名為 RAB27B 的酶有助于將脂質添加到 NRAS 并將 NRAS 運輸到質膜，這是激活所必需的。通過蛋白質組學研究，研究人員發(fā)現 RAB27B 在 CBL 或 JAK2 突變的骨髓惡性腫瘤中上調，并且其表達與AML 的不良預后相關。

此外，研究人員發(fā)現 RAB27B 耗竭抑制了 CBL 缺陷或 NRAS 突變細胞系的生長。他們還發(fā)現小鼠模型中的 Rab27b 缺陷顯著降低了體內 CMML 的發(fā)育。重要的是，他們觀察到原發(fā)性人類 AML 中 RAB27B 的耗竭抑制了致癌 NRAS 信號傳導和白血病生長。研究人員進一步揭示了 RAB27B 表達與 AML 對 MEK 抑制劑的敏感性之間的顯著相關性，MEK 抑制劑靶向 RAS 通路上的突變。

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