革新蛋白質(zhì)設(shè)計 —設(shè)計完美的分子匹配

EPFL 研究人員利用深度學(xué)習(xí)生成的“指紋”來表征數(shù)百萬個蛋白質(zhì)片段，從而創(chuàng)造出新型蛋白質(zhì)結(jié)合劑，可以無縫附著在重要目標上，包括SARS-CoV-2的刺突蛋白。

2019 年，由布魯諾·科雷亞 (Bruno Correia) 領(lǐng)導(dǎo)的工程學(xué)院和生命科學(xué)學(xué)院蛋白質(zhì)設(shè)計與免疫工程聯(lián)合實驗室 (LPDI) 的科學(xué)家團隊開發(fā)了 MaSIF，這是一種基于機器學(xué)習(xí)的技術(shù)，可快速檢查數(shù)百萬個蛋白質(zhì)表面，研究它們的結(jié)構(gòu)和功能。他們的最終目標是使用計算設(shè)計通過基于表面化學(xué)和幾何“指紋”識別最佳分子配對來促進蛋白質(zhì)相互作用。

快進四年，研究人員已經(jīng)實現(xiàn)了他們的目標。在《自然》雜志上發(fā)表的一篇論文中，他們揭示了一種稱為結(jié)合物的新型蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，這種蛋白質(zhì)專門設(shè)計用于與四種具有治療意義的蛋白質(zhì)靶點相互作用，包括 SARS-CoV-2 刺突蛋白。

設(shè)計完美的分子匹配

蛋白質(zhì)之間的物理相互作用會影響從細胞信號傳導(dǎo)和生長到免疫反應(yīng)的任何事物，因此控制蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的能力對生物學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域非常重要。雖然教科書中對蛋白質(zhì)結(jié)合的描述可能看起來像拼圖一樣簡單，但實際情況更為復(fù)雜：蛋白質(zhì)表面差異很大且是動態(tài)的，因此很難預(yù)測結(jié)合事件將如何發(fā)生以及發(fā)生在何處。

“拼圖是二維的，但對于蛋白質(zhì)表面，我們正在研究多個維度：化學(xué)成分，例如正電荷與負電荷相互作用;形狀互補性、曲率等，”LPDI 博士解釋道。學(xué)生和合著者 Anthony Marchand。

“自然界中所有結(jié)合的想法都是互補的——例如，正電荷與負電荷結(jié)合——一直是該領(lǐng)域的一個長期想法，我們在我們的計算框架中捕捉到了這一點。”

為了設(shè)計新型蛋白質(zhì)結(jié)合劑，研究人員使用 MaSIF 創(chuàng)建蛋白質(zhì)表面“指紋”，然后從片段數(shù)據(jù)庫中確定關(guān)鍵蛋白質(zhì)靶位點的互補表面。然后，他們將這些片段以數(shù)字方式移植到更大的蛋白質(zhì)支架上，并選擇了預(yù)計與目標相互作用最佳的結(jié)合物。在實驗室中合成和測試這些選定的粘合劑后，研究人員能夠證實計算產(chǎn)生的假設(shè)。

“事實上，我們能夠在短短幾個月內(nèi)設(shè)計出新穎的、位點特異性的蛋白質(zhì)結(jié)合劑，這使得這種方法對于治療學(xué)非常有趣。它不僅僅是一種工具：它還是一種管道，”Marchand 說。

'直接從電腦'

當 COVID 大流行來襲時，研究人員正在為三個主要的癌癥免疫治療目標開發(fā)蛋白質(zhì)結(jié)合劑，因此他們將 SARS-CoV-2 刺突蛋白添加到他們的列表中。使用他們的方法，他們生產(chǎn)的四種結(jié)合劑對他們的目標表現(xiàn)出極好的親和力。

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