第一個致心律失常性心肌病患者特異性斑馬魚模型

Jeroen Bakkers (Hubrecht Institute/UMC Utrecht) 和 Toon van Veen (UMC Utrecht) 的研究小組報告了心臟病致心律失常性心肌病 (ACM) 的第一個患者特異性模型。他們能夠通過在斑馬魚中引入一種稱為受磷蛋白 (PLN) p.Arg14del 的基因突變來模擬這種疾病的人類形式?？梢允褂盟幬?istaroxime 恢復由突變引起的細胞變化。最終，該發(fā)現(xiàn)于 12 月 9 日發(fā)表在Nature Communications上，可能有助于了解 PLN 突變的分子機制以及緩解患者 ACM 癥狀的方法。

致心律失常性心肌病 (ACM) 是一種心臟病，會導致心臟外層堆積一層脂肪，取代健康的心肌。由于心臟無法有效收縮，這會導致心律發(fā)生變化并最終導致心力衰竭。已知一種稱為受磷蛋白 (PLN) p.Arg14del 的特定基因突變會導致人類 ACM。鑒于已經(jīng)確定了 1000 多人攜帶這種突變，因此它在荷蘭非常普遍。然而，導致疾病的過程尚不清楚，目前缺乏治療。

斑馬魚模型

研究人員能夠在斑馬魚中重現(xiàn) ACM 的人類形式。他們在魚身上誘導了 PLN 突變，這導致它們在心臟中表現(xiàn)出與在 ACM 患者中觀察到的相同結構變化，包括心臟中脂肪的積累。在這些結構變化發(fā)生之前，研究人員觀察到鈣水平和動作電位持續(xù)時間 (APD) 的調節(jié)在魚的心臟細胞中受到影響。

拯救細胞功能障礙

“一旦我們知道我們可以通過在斑馬魚中引入 PLN 突變來模擬 ACM，我們就需要一種方法來挽救心臟中發(fā)生的隨之而來的細胞變化，”Nature Communications上該出版物的共同第一作者 Sarah Kamel解釋道。她和她在 Toon van Veen 小組的同事用 istaroxime(一種目前正在研究用于治療急性心力衰竭的藥物)處理魚，并發(fā)現(xiàn)它可以成功恢復受影響心臟細胞中的鈣水平和 APD。“通過使用這種藥物，我們能夠恢復由 PLN 突變引起的心臟某些細胞變化，”Kamel 說。

第一個患者特定模型

由于以前的動物研究無法概括心臟中脂肪的積累，因此這種斑馬魚模型提供了第一個特定于患者的 ACM 模型。該模型可以進一步闡明 PLN p.Arg14del 突變的潛在疾病機制。“如果我們更好地了解疾病機制，我們就可以進一步確定該過程中的關鍵參與者，并有望找到解決該機制某些方面的療法。最終，這有望有助于緩解甚至消除患者的 ACM 癥狀，”說Lotte Koopman，該出版物的另一位共同第一作者。

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