盡管最近我們對潰瘍性結腸炎的致病機制的了解取得了進展，但治療這種疾病仍然存在相當大的未滿足的醫(yī)療需求。
由于潰瘍性結腸炎是一個多因素和多步驟的過程，因此僅阻斷單個炎癥細胞因子或免疫學靶標可能不足以治愈這種疾病?？赡苄枰槍冃越Y腸炎的多種致病基因和途徑的聯(lián)合治療。
不幸的是，目前的治療策略通?；讵毩⒌幕衔锘騿慰寺】贵w，并且聯(lián)合治療在治療潰瘍性結腸炎方面尚未實現(xiàn)的全部潛力。
由于小干擾RNA(siRNA)在單劑量下共靶向多個基因的高特異性，效力和靈活性，基于siRNA的療法為潰瘍性結腸炎的聯(lián)合治療提供了一種有吸引力的策略。然而，開發(fā)合適的siRNA體內遞送系統(tǒng)仍然是RNAi治療的主要瓶頸。
在發(fā)表在《自然通訊》上的一項新研究中，由南京大學的張陳宇教授、陳曦教授和張啟鵬領導的聯(lián)合研究小組開發(fā)了一種合成生物學策略，將天然存在的小細胞外囊泡系統(tǒng)與人工遺傳回路相結合，對雄性小鼠的肝臟進行重新編程，將多個siRNA自我組裝成分泌性小細胞外囊泡，并通過循環(huán)的小細胞促進體內遞送siRNA。 細胞外囊泡用于潰瘍性結腸炎小鼠模型的聯(lián)合治療。
特別是，重復注射設計用于同時抑制TNF-α，B7-1和整合素α4的多靶點遺傳回路，通過抑制結腸巨噬細胞中的促炎級聯(lián)反應，抑制T細胞的共刺激信號和阻斷T細胞歸巢到炎癥部位，對潰瘍性結腸炎發(fā)揮協(xié)同治療作用。
更重要的是，他們設計了一種AAV驅動的遺傳回路，僅通過單次注射即可誘導TNF-α，B7-1和整合素α4的實質性和持久抑制。總體而言，這項研究為潰瘍性結腸炎建立了可行的聯(lián)合治療策略，這可能為需要兩種或更多種獨立化合物或抗體的常規(guī)生物療法提供替代方案。
這項研究很重要，原因如下：
(1)多靶點遺傳回路形成裸DNA質粒或AAV，僅通過靜脈注射給藥;然后，多個siRNA自發(fā)地同時由肝臟產(chǎn)生并通過小細胞外囊泡的循環(huán)系統(tǒng)轉移。這種設計借用了人體自身的小RNA組裝和運輸機制，重新構思了聯(lián)合治療的策略，從而解決了潰瘍性結腸炎聯(lián)合治療的瓶頸問題。
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