麻省理工學(xué)院Picower學(xué)習(xí)與記憶研究所的研究人員進行的一項新研究提供了來自小鼠模型和死后人體組織的證據(jù)，證明阿爾茨海默病中出現(xiàn)的兩個問題之間存在直接聯(lián)系：神經(jīng)元DNA中雙鏈斷裂(DSBs)的積累和大腦免疫細胞小膠質(zhì)細胞的炎癥行為。
一個關(guān)鍵的新發(fā)現(xiàn)是神經(jīng)元主動觸發(fā)對其基因組損傷的炎癥反應(yīng)。目前尚不清楚神經(jīng)元在阿爾茨海默病中向大腦的免疫系統(tǒng)發(fā)出信號，該研究的主要作者Gwyneth Welch說，他是前麻省理工學(xué)院腦與認知科學(xué)研究生，在資深作者李惠蔡的實驗室。
“這是神經(jīng)科學(xué)中的一個新概念：神經(jīng)元可以激活炎癥活動以響應(yīng)DNA損傷的想法，”韋爾奇說。一般的想法是，神經(jīng)元與小膠質(zhì)細胞在年齡相關(guān)的神經(jīng)炎癥方面具有更被動的關(guān)系。
相反，Welch，Tsai和合著者在《科學(xué)進展》雜志上報道的是，應(yīng)對不斷增加的DSB的神經(jīng)元經(jīng)歷了一些階段，首先試圖修復(fù)它們斷裂的DNA，然后，當(dāng)它顯然失敗時，通過分子信號發(fā)送到小膠質(zhì)細胞，小膠質(zhì)細胞的反應(yīng)是采取更具炎癥性的狀態(tài)。在科學(xué)家中斷免疫信號傳導(dǎo)的實驗中，他們阻止了小膠質(zhì)細胞進入這種狀態(tài)并降解神經(jīng)回路連接或突觸。
十多年來，蔡氏實驗室的成員一直在阿爾茨海默氏癥的背景下研究DSB。蔡說，新發(fā)現(xiàn)增加了人們對它們在阿爾茨海默氏癥中的作用的新興理解。
“我們對了解神經(jīng)元中的DNA斷裂有著長期的興趣，”皮考爾神經(jīng)科學(xué)教授，麻省理工學(xué)院衰老大腦計劃的創(chuàng)始人蔡說。“我們之前已經(jīng)證明，DNA雙鏈斷裂對于誘導(dǎo)神經(jīng)元中活動調(diào)節(jié)的基因表達是必要的，但我們也觀察到在神經(jīng)早期階段神經(jīng)元中發(fā)生了嚴(yán)重的DNA損傷。
“我們現(xiàn)在知道DNA受損的神經(jīng)元在引發(fā)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的免疫反應(yīng)方面起著積極的作用，”Tsai說。“這是由NFkappaB轉(zhuǎn)錄因子的激活介導(dǎo)的。此外，我們鑒定了受損神經(jīng)元分泌的兩種細胞因子，以招募小膠質(zhì)細胞并引發(fā)小膠質(zhì)細胞反應(yīng)。重要的是，我們表明NFkappaB的抑制挽救了神經(jīng)退行性變中的突觸丟失，進一步闡明了神經(jīng)免疫反應(yīng)對突觸完整性和認知功能的影響。
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