研究表明脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的新機(jī)制

一種新模型表明，參與產(chǎn)生高密度脂蛋白 (HDL) 的蛋白質(zhì)的作用與以前認(rèn)為的不同。高密度脂蛋白被稱為“好膽固醇”，因?yàn)樗梢詫⒅竞湍懝檀紡膭?dòng)脈壁上移開(kāi)，并可能有助于預(yù)防或減少動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病。

Jere Segrest, MD, Ph.D., 心血管內(nèi)科醫(yī)學(xué)教授，及其同事使用計(jì)算機(jī)模擬和細(xì)胞培養(yǎng)研究來(lái)探索蛋白質(zhì) ABCA1 如何將脂肪分子從細(xì)胞質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)到 HDL。研究人員在《自然通訊》雜志上報(bào)道稱，ABCA1 從質(zhì)膜的外表面提取磷脂，而不是之前認(rèn)為的內(nèi)表面。

“我們將 ABCA1 作為細(xì)胞外脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的模型提出了一種獨(dú)特的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，該機(jī)制與為該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的其他成員描述的機(jī)制大不相同，”Segrest 說(shuō)。“這一令人驚訝的發(fā)現(xiàn)突出了 ABCA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族中底物轉(zhuǎn)運(yùn)的顯著多樣性。

“這些對(duì) ABCA1轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的見(jiàn)解很重要，因?yàn)樗鼈冎赋隽舜龠M(jìn) ABCA1 依賴性磷脂和膽固醇從富含膽固醇酯的巨噬細(xì)胞流出的潛在途徑，這些巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展的所有階段都發(fā)揮著關(guān)鍵作用，”Segrest 補(bǔ)充說(shuō)。

醫(yī)學(xué)研究助理教授 Hyun Song 博士使用粗粒度和可控的分子動(dòng)力學(xué)模擬表明，ABCA1 的“網(wǎng)關(guān)”域從膜的外側(cè)去除磷脂并使其通過(guò)環(huán)狀“環(huán)狀”結(jié)構(gòu)域進(jìn)入脂肪襯里(疏水)隧道。

華盛頓大學(xué)西雅圖分校的合作者 Chongren Tang 博士和 Jay Heinecke 醫(yī)學(xué)博士在 ABCA1 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的網(wǎng)關(guān)和環(huán)狀結(jié)構(gòu)域中設(shè)計(jì)了突變，發(fā)現(xiàn)這些突變強(qiáng)烈抑制了 ABCA1 的脂質(zhì)輸出而不影響轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞-表面表達(dá)。

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