纖維化是由纖維狀細胞外基質(zhì) (ECM) 在組織和器官中沉積引起的各種組織增厚，這是身體對各種形式的損傷的傷口愈合反應的一部分。當伴有慢性炎癥時，纖維化會過度驅(qū)動并產(chǎn)生無法再降解的過多疤痕組織。這個過程會導致多個器官的許多疾病，包括吸煙或石棉引起的肺纖維化、酗酒引起的肝纖維化以及心臟病發(fā)作后經(jīng)常發(fā)生的心臟纖維化。纖維化也可能發(fā)生在骨髓 (BM) 中，這是我們一些骨骼內(nèi)的海綿狀組織，其中包含造血干細胞 (HSC)，這會導致疤痕和正常功能的破壞。
一個例子是被稱為“骨髓增生性腫瘤”(MPN)的慢性血癌，其中患者可以發(fā)展為破壞血細胞正常產(chǎn)生的纖維化 BM(骨髓纖維化)。單核細胞是一種屬于骨髓細胞組的白細胞，由 MPN 中的 HSC 過量產(chǎn)生，并導致 BM 環(huán)境(利基)中的炎癥。然而，纖維化的骨髓生態(tài)位本身如何影響單核細胞的功能和骨髓中的炎癥尚不清楚。
現(xiàn)在，哈佛大學 Wyss 生物啟發(fā)工程研究所、John A. Paulson 工程與應用科學學院 (SEAS)、Dana-Farber 癌癥研究所 (DFCI) 和布萊根婦女醫(yī)院 (Brigham) 的合作團隊已經(jīng)創(chuàng)建了一個基于可編程水凝膠的體外模型，模擬健康和纖維化的人類 BM。將該系統(tǒng)與骨髓纖維化 (MF) 的小鼠體內(nèi)模型相結合，他們證明單核細胞決定是否進入促炎狀態(tài)并繼續(xù)分化為炎性樹突狀細胞，這取決于具有密集 ECM 的 BM 生態(tài)位的特定機械特性分子。重要的是，研究小組發(fā)現(xiàn)一種抑制 PI3K-γ 蛋白的藥物可以減弱這些對單核細胞的病理機械效應，并減少了它們的數(shù)量以及 MF 小鼠中炎癥性骨髓細胞的數(shù)量。研究結果發(fā)表在自然材料。
“我們的研究表明，作為免疫系統(tǒng)關鍵參與者的單核細胞的分化狀態(tài)受到它們遇到的 ECM 的機械變化的高度調(diào)節(jié)。具體來說，ECM 的粘彈性一直是其機械性能的一個歷史上被低估的方面，我們發(fā)現(xiàn)我們的體外和體內(nèi)模型與人類疾病密切相關，”Wyss 核心教員 David Mooney 博士說，他與 DFCI 研究員 Kai Wucherpfennig 醫(yī)學博士共同領導了這項研究。“
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