代謝酶在腫瘤轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用

在最近發(fā)表在Cell Reports 上的文章中，由寺崎生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究所 (TIBI) 首席科學(xué)官沉西凌博士領(lǐng)導(dǎo)的一組科學(xué)家證明了一種酶葡萄糖 6- 的關(guān)鍵作用。磷酸脫氫酶 (G6PD) 促進(jìn)卵巢癌 (OC) 在大網(wǎng)膜中的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，大網(wǎng)膜是腹腔中發(fā)現(xiàn)的脂肪組織幕。

OC 是一種特別致命的轉(zhuǎn)移性疾病，80% 的患者被診斷為 III 期或更高，5 年生存率約為 30%。OC 通常表現(xiàn)出特別偏好遷移到網(wǎng)膜并在網(wǎng)膜中積極增殖，網(wǎng)膜提供脂肪酸作為 OC細(xì)胞的燃料來(lái)源。

作為 OC 細(xì)胞脂肪酸代謝增加的一部分，會(huì)產(chǎn)生某些氧化化合物，這些化合物會(huì)在網(wǎng)膜微環(huán)境中施加一定程度的氧化應(yīng)激。結(jié)果，一種稱為磷酸戊糖途徑 (PPP) 的代謝途徑被激活，它不僅可以作為對(duì)這種壓力的反作用，而且還是癌細(xì)胞某些代謝的重要組成部分。

盡管已知 G6PD 是 PPP 中的速率控制酶，但它對(duì)網(wǎng)膜中 OC 轉(zhuǎn)移的影響以前沒(méi)有被檢查過(guò)。沉博士的團(tuán)隊(duì)通過(guò)一系列具有啟發(fā)性的實(shí)驗(yàn)闡明了這個(gè)問(wèn)題。

遺傳和代謝分析顯示，與 OC 患者的原發(fā)性腫瘤相比，網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移灶中 PPP 氧化化合物和代謝物(包括 G6PD)的水平升高。在注射了不同 OC 細(xì)胞系的小鼠和在用網(wǎng)膜組織調(diào)節(jié)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)的 OC 細(xì)胞或類器官中進(jìn)行了類似的觀察。

這些初步實(shí)驗(yàn)證實(shí)了 OM OC 細(xì)胞對(duì)網(wǎng)膜脂肪酸代謝產(chǎn)生的氧化應(yīng)激的 PPP 反應(yīng)。在這些樣本中觀察到的 G6PD 水平升高提供了一個(gè)聯(lián)系。隨后的抑制實(shí)驗(yàn)明確證明了 G6PD 對(duì) OM OC 細(xì)胞的影響。與其他細(xì)胞相比，G6PD 的基因沉默或藥理學(xué)抑制誘導(dǎo)了顯著的細(xì)胞死亡，并增加了在網(wǎng)膜條件培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的細(xì)胞中關(guān)鍵氧化化合物的水平。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明需要 G6PD 的存在來(lái)激活 PPP 以抵消氧化化合物的網(wǎng)膜產(chǎn)生。

這一觀察結(jié)果通過(guò)在小鼠體內(nèi)研究得到進(jìn)一步證實(shí)，該小鼠注射了基因改變的 G6PD 抑制 OMC 細(xì)胞或用 G6PD 抑制藥物治療，這導(dǎo)致網(wǎng)膜中的轉(zhuǎn)移性腫瘤小得多。

總之，這些結(jié)果表明 G6PD 是一種重要成分，用于抵消網(wǎng)膜中 OC 細(xì)胞由脂肪酸代謝產(chǎn)生的氧化應(yīng)激。沒(méi)有這種酶，PPP 就無(wú)法發(fā)揮作用，轉(zhuǎn)移細(xì)胞就會(huì)屈服于由此產(chǎn)生的累積氧化化合物。

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