南安普頓大學的研究人員對抗擊癌癥所需的抗體的關鍵特性獲得了前所未有的新見解。發(fā)表在《科學免疫學》上的這項跨學科研究揭示了改變抗體的靈活性如何刺激更強的免疫反應。
這些發(fā)現(xiàn)使南安普頓團隊能夠設計抗體來激活免疫細胞上的重要受體，以“激發(fā)它們”并提供更強大的抗癌作用。
科學家們相信他們的發(fā)現(xiàn)可以為改進針對癌癥和其他自身免疫性疾病的抗體藥物鋪平道路。
在這項研究中，研究小組研究了靶向 CD40 受體的抗體藥物用于癌癥治療。由于缺乏對如何將受體刺激到正確水平的理解，臨床開發(fā)受到了阻礙。問題是，如果抗體過于活躍，它們會變得有毒。
先前的南安普頓研究表明，一種稱為 IgG2 的特定類型的抗體非常適合作為藥物干預的模板，因為它比其他抗體類型更活躍。但是，它更活躍的原因尚未確定。
然而，已知的是抗體臂之間的結構，即所謂的鉸鏈，會隨著時間而變化。
帶有二硫鍵(黃色)的剛性鉸鏈使兩個抗體臂保持受限，從而導致更強的受體活性。學分：南安普頓大學
這項最新研究利用了鉸鏈的這一特性并解釋了它的工作原理：研究人員將此過程稱為“二硫鍵轉換”。
在他們的研究中，南安普頓團隊分析了修飾鉸鏈的效果，并結合使用生物活性測定、結構生物學和計算化學來研究二硫鍵轉換如何改變抗體結構和活性。
南安普頓大學結構生物學副教授 Ivo Tews 博士說：“我們的方法是使用 X 射線晶體學方法從原子細節(jié)分析抗體的結構。雖然得到的圖片非常準確，缺少關于他們?nèi)绾我苿?ldquo;手臂”的信息，我們需要溶液中抗體的圖像，為此我們使用了一種稱為 SAXS 的 X 射線散射方法。然后我們使用數(shù)學模型和化學計算方法進行分析數(shù)據(jù)，使用南安普頓高性能計算集群 IRIDIS。”
通過對鉸鏈的詳細研究，該團隊揭示了更緊湊、更剛性的抗體比其柔性抗體更活躍。
南安普頓大學癌癥免疫學中心的 Mark Cragg 教授說：“這項研究為我們提供了有關如何設計抗體以提供更好的免疫反應的新信息。我們建議更剛性的抗體能夠使受體結合在細胞表面更緊密地結合在一起，促進受體聚集和更強的活性信號傳導。這意味著通過修改鉸鏈，我們現(xiàn)在可以以更可預測的方式產(chǎn)生或多或少的活性抗體。
“令人興奮的是，我們的研究結果可能具有更廣泛的意義，因為它可能提供一種高度可控且易于處理的方法，用于開發(fā)用于未來免疫刺激抗體藥物 臨床使用的抗體。”
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